Diabetes Clasificación. Etiopatogenia Clínica. Diagnóstico

1. Diabetes Clasificación. Etiopatogenia Clínica. Diagnóstico

2. DEFINICION DE LA DIABETES (DM) Grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia producida por defecto en la secreción y/o acción de la insulina. La hiperglucemia crónica produce daños, disfunción y fallo de varios órganos a largo plazo, fundamentalmente en los ojos, riñones, nervios, vasos y corazón El defecto en la secreción de insulina coexiste con frecuencia con defecto en su acción.

3. REPERCUSION SOCIAL DE LA DM • Gran prevalencia con tendencia a aumentar: • España: 6% al 10% en las dos últimas décadas • Mundial: 110 a 239 millones entre 1994 y 2010 • Aumentará más la tipo 2 en emigrantes, obesos • y países en vías de desarrollo • Causante de un gran gasto sanitario • Ingresan 5/6 veces más que un no diabético • Las complicaciones incrementan el coste 3.5 veces. • Gran repercusión en la vida laboral y social • Mortalidad prematura por complicaciones • Tipo 1: > 50% por nefropatía • Tipo 2: > 50% CCV

4. CLASIFICACION DE LA DM Tipo 1 autoinmune (tipo LADA se presenta lentamente) Idiopática Tipo 2 Otros tipos Defectos genéticos de la célula beta Defectos genéticos en la ación de la insulina Pancreatopatías Endocrinopatías Secundaria a drogas y agentes químicos Infecciosas Formas genéticas poco comunes Otros síndromes genéticos asociados a la diabetes Diabetes gestacional

5. CLASIFICACION DE LA DM Otros tipos Defectos genéticos de la célula beta MODY: Tipo 1, 2, 3 y 4. Defecto en la acción de la insulina Resistencia tipo 1A Diabetes lipoatrófica Pancreatopatías Pancreatitis, Fibrosis quística, tumor Infecciones: Rubeola congénita. CMV Formas poco comunes inmunomediadas Siffman, Anticuerpos antiinsulina Otras formas genéticas asociadas a DM Down, Klinefelter, Turner, Prader Willi

6. DIABETES MELLITUS TIPO 1 (DM1) Déficit de insulina por destrucción de la célula beta Puede ser: a) Autoinmune: Destrucción de la célula β or Acs ( ICA, GAD tirosina fosfatasa, IAA). Presentes en el 60-80% de los casos en el momento del diagnóstico. Se asocia a haplotipo DR3, DR4 La destrucción puede ser rápida o lenta (tipo LADA) Más frecuente en niños, puede darse a cualquier edad Influyen factores ambientales pobremente definidos b) Idiopática: Destrucción de la célula βpor mecanismo no inmune

7. DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2) Hay resistencia a insulina (RI) con defecto de secreción asociado. Puede predominar uno u otro El déficit de insulina es relativo, puede haber insulina normal o elevada no suficiente para compensar la RI Es más prevalente que la DM tipo 1 ( 9 a 1) Gran componente genético. No interviene la inmunidad Suele haber obesidad, y cuando no la hay, es frecuente el acúmulo de grasa abdominal Puede permanecer sin diagnosticar durante años y ponerse de manifiesto por sus complicaciones

8. RESPUESTA DE INSULINA TRAS SOBRECARGA ORAL DE GLUCOSA (SOG) 300 250 200 Insulina (mU/ml) 150 100 50 -3 0 20 40 60 100 120 140 160 180 80 minutos Diabetes tipo 2 Normal Diabetes tipo 1 Obeso

9. DIABETES GESTACIONAL Se da en el 4% de los embarazos Se define como cualquier grado de intolerancia que aparezca o sea detectada durante el embarazo, independientemente de que requiera insulina o sólo dieta Debe reclasificarse seis semanas o más tras el parto como: - DM 1 o DM2 - Alteración de la glucemia en ayunas (AGA) - Alteración en la tolerancia a la glucosa (ATG) - Normal

10. DIABETES TIPO LADA (Latent autoinmune diabetes adult) Es una DM tipo 1 Aparece lentamente en adultos Tiene Acs positivos Termina necesitando insulina para su control

11. FASES DE DESARROLLO DE LA DM1 a) ISLOTE NORMAL Células beta teñidas (immunoperoxidasas) b) FASE PRECOZ Desaparecen la células β no las alfa ni las delta c) INSULITIS Inflitrado mononuclear d) FASE TARDIA Linfocitos Tcitotóxicos

12. GENETICA EN LA PATOGENIA DE LA DM1 • - Tendencia familiar. • - Concordancia para gemelos homocigotos del 50% • - Riesgo con un hermano diabético: 6.6%, si el padre • es diabetico: 2.9% • Genes implicados: • a) Haplotipo HLA DR y DQ • Favorecedores: DR3 DRQ2 ( multiplica el riesgo x 3). • DR4 DQ8 (multiplica el riesgo x 4, al tener un aa • con carga negativa en posición 57 lo que le da una • configuración al receptor HLA ll que favorece • reacción autoinmune • Protector: DQB1*0602

13. FACTORES AMBIENTALES EN LA DM1 • Desarrollo social: aumenta la prevalencia (¿excesiva • higiene?) • Tóxicos : Estreptozotocina • Virus: • a) Ratas: Virus coxsackie o picornavirus. • El retrovirus produce insulitis induciendo Acs • b) Hombre: • - Mayor incidencia estacional (otoño y primavera) • - Se ha demostrado la infección pancreática por virus • CMV en diabéticos de reciente comienzo. • - En diabéticos recientes hay Acs contra virus • - Nutrición (poco clara su influencia) • - Lactancia artificial ( Acs antialbúmina de vaca en DM1) • - Déficit de vitamina D o de ácidos grasos ω3 • - Escasa ingesta de antioxidantes con exceso de radicales • libres

14. INMUNIDAD HUMORAL EN LA DM1 ANTICUERPOS - Se presentan de manera transitoria al comienzo de la enfermedad y no en todos los pacientes - Tienen valor predictivo , patogenico y diagnóstico - Los más importantes son: ICA: Anticuerpo contra Ag plasmático de células de islotes. Inespecífico. No valor patogénico. Muy especifico y sensible Poco valor predictivo IAA: anticuerpos antiinsulina. Valor patogénico (en el hombre, hay linfocitos T que reaccionan con aa 1-15 de la cadena α de la insulina. Bloqueándolos se bloquea el desarrollo de DM en animales Escasa sensibilidad pero alta especificidad GADA 65: Acs contra glutámico decarboxilasa (produce GABA que actúa como neurotransmisor en la célula beta). Valor patogénico. Muy específico pero poco sensible

15. INMUNIDAD CELULAR EN LA PATOGENIA DE LA DM1 Aumentan los linfocitos T helper y disminuyen los supresores. Presentación patológica del HLA ll por la célula β. Esto activa a los T Helper que estimulan a los linfocitos B produciendo Acs, y a los T citotóxicos. En el islote se ha demostrado: * Infiltrado de linfocitos T y B activados (expresan HLADR) * Infiltrado de macrófagos, célula K y NK * Depósito de inmunocomplejos * Presentación de antígeno de clase ll en células capilares células beta

16. FASES DE LA DM 1 1.- Predisposición genética (HLA) 2.- Inmunidad celular 3.- Inmunidad humoral (Acs, SIV patológica) 4.- SOG alterada 5.- Diabetes clínica (< péptido C) % de células beta 100% Fase de luna de miel 20% 1 2 3 4 5 Tiempo de evolución

17. PATOGENIA DE LA DM2 Influencia genética: Tendencia familiar mayor que en la DM1 Concordancia en gemelos homocigotos 60 a 100% Riesgo en hermanos de diabéticos: 38% Factores étnicos: Indios Pima 80%, Japón 1%. Mas frecuente en hispanos Transmisión poligénica

18. GENES RELACIONADOS CON LA DM2 Transcription factor 7- like 2: Gen que promueve la expresión de factores diabetógenos RR: 2.41 si es homocigoto para el alelo de riesgo Gen Kir 6.2.- Mutación E23 K se asocia a aumento del riesgo en un 13% de los casos. RR con el alelo K: 1.28 Gen de Calpaina (proteasa de cistina). Su inhibición produce RI, disminuye su secreción y favorece la apoptosis. RR en portadores del genotipo G/G: 1.19 PPARγ: Su expresión en la célula β favorece el incremento celular tras dieta rica en grasas. Determinadas mutaciones disminuye RR HNF-4α: Alteraciones genéticas del promotor favorece la DM2

19. TCF7L2 Y DM2 El transcription factor 7 like2 es un elemento clave en la señalización intracelular y proliferación de cél β Los alelos de riesgo CC/TT aumentan la expresión del gen induciendo la expresión de genes de factores diabetogénicos (proglucagón) y reduciendo la del gen de insulina Ello disminuye la secreción de insulina inducida por arginina o GLP1o la regeneración de nuevas células β Los individuos (Europeos) que tienen el alelo de riesgo aumentan en un 50% la prevalencia de DM2 Cauchi S, Froguel P Curr Diab Rep 2008:2:149

20. PATOGENIA DE LA DM2 Factores ambientales: Dieta: Exceso calórico, déficit de Vit D y calcio Obesidad abdominal: Estos adipocitos producen factores de resistencia: FFA, TNF alfa, leptina, RBP4 y disminuyen factor protector: adiponectina Sedentarismo: El ejercicio aumenta la expresión de GLUT4 Edad: Disminuye la secreción de insulina Interacción factores genéticos y ambientales Hipótesis del fenotipo ahorrador (recién nacido con bajo peso, o emigrantes

21. PATOGENIA DE LA DM 2 1.- Resistencia a la insulina (RI) Es el factor másprecoz. Puede favorecer otras alteraciones previas a la aparición de la DM2 (hipertensión, hiperlipemia) 2.- Alteración en la secreción de insulina Se suma al anterior para que aparezca la DM2. En algún subtipo de DM es anterior a la RI 3.- Aumento de la producción hepática de glucosa Consecuencia de los dos anteriores

22. RESISTENCIA A INSULINA Musculo: En DM2 la disponibilidad de glucosa estimulada por insulina disminuye el 50%. El músculo es el responsable del 85-90% de esta alteración por: < del transporte y fosforilación de glucosa (IRS-1 fosforiliza mal). < síntesis de glucógeno, < oxidación de glucosa Higado Aumento de producción nocturna de glucosa (25-30 grs) por: - Aumento de glucagón - Lipotoxicidad (> FFA). < expresión DNA de insulina y su secreción - Glucotoxicidad: > enzimas inductoras de neoglucogenesis Disminuye expresión DNA y secreción de insulina Adipocito: - Resistente a la acción antilipolítica de la insulina. Menor capacidad para almacenar grasa lo cual favorece su depósito visceral - El depósito de grasa en la cél β disminuye la secreción de insulina y el transporte y fosforilación de glucosa. En visceras produce FFA y citoquinas inductoras de RI (TNFα..), proinflamatorias y de acción vascular (procoagulantes, vasoconstrictoras) Celula α del islote - Elevación de gluicagón

23. ALTERACION DE LA SECRECIÓN DE INSULINA EN LA DM2 • Disminución del pico de secreción precoz de insulina • Disminución de la secreción de 24 hs de insulina • Fenómeno de agotamiento de la célula beta (Ley de Starling) • Alteración de incretinas: • Disminución de GLP1 y de su capacidad para estimular • la secreción de insulina • GIP: esta elevada en la DM2 pero hay resistencia a su efecto • estimulador de secreción de insulina

24. DISMINUCIÓN DE MASA DE CELULAS β En el momento del diagnóstico de DM2 se ha perdido el 80% de la función de la célula β a pesar de la elevación de insulina Esta masa depende de su formación y destrucción a) Formación: Neogénesis (células ductales) y replicación (mitosis). Es normal en la DM2 b) Destrucción: - Apoptosis (muerte celular programada) Activación de peptidadasas (caspasas) que cortan proteinas lo cual destruye el DNA y produce muerte celular y fagocitación La apoptosis de la célula β está aumentada en la DM2 (delgados u obesos), y en la ATG (alteración de la tolerancia a glucosa)

25. APOPTOSIS DE LA CELULA β • Factores favorecedores • Glucotoxididad • Lipotoxicidad (FFA saturados) • Depósito de amiloide: El polipeptido amiloide • pancreático o IAPP es un péptido cosecretado • con insulina (1/1) que aumenta con la RI. • Citoquinas proinflamatorias (TNFα, IL6) • Factores que la revierten (en fase precoz) • Tratamiento intensivo con insulina • Drogas antiapoptoticas: • - Tiazolidinedionas • - Incretin mimeticos (GLP1) • - Inhibidores de DPPlV

26. Fases de desarrollo de la diabetes tipo 2 Factores genéticos y ambientales Factores genéticos y ambientales Resistencia a insulina Menor secreción de insulina Hiperglucemia No hiperinsulinismo Hiperinsulinismo Incremento de riesgo CCV Hiperglucemia Normoglucemia Fase compensada Fase de diabetes

27. Evolución de la DM2 (niveles de insulina en plasma) Normoglucemia ATG DM 2 insulinemia Tiempo (años)

28. DIAGNOSTICO DE LA DM Glucemia plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) en más de una ocasión o Glucemia plasmática a las 2 hs de la SOG ≥ 200 mg/dl o Glucemia plasmática al azar ≥ 200 mg/dl (11 mmol/l) con síntomas cardinales o HbA1C ≥ 6.5% (ADA 2010) Glucemia capilar sospechosa (no diagnóstica) de diabetes ≥ 110 mg/dl, ≥ 100 mg/dl alteración de la glucemia en ayunas

29. CATEGORIAS DE AUMENTO DE RIESGO DE DM (ADA 2010) ATG o IGF (alteración de la tolerancia a la glucosa) Glucemia 2 hs tras la SOG 40 - 200 mg/dl. AGA o IGF (alteración de la glucemia en ayunas) Glucemia en ayunas 100 y 126 mg/dl Hb A1c: 5-7 – 6.4% Normalidad: Glucemia en plasma en ayunas menor de 100 mg/dl Realización de la SOG: Con 75 grs de glucosa o 1.75 gr/kg en niños. Extracciones basal y a las dos horas .

30. DIAGNOSTICO DE DM EN EL EMBARAZO Discrepancias Criterios IDF (2005).Si tiene riesgo desde el diagnóstico: - SOG si una glucemia plasmática al azar ≥ 100 mg/dl (5.5 mmol/l). - Tratar como diabetes si glucemia basal > 126 mg/dl, o 2 hs tras SOG con 75 grs > 140 mg/dl (7.8 mmol/l) Criterios ADA (2010). A) En dos pasos. 1º.- Test de O´Sullivan (50 gs glucosa) Con riesgo: basal y a la 24-28 semanas, sin él, solo a la 24-28 semana. Si glucemia a la hora > a 140 mg/dl, realizar SOG con 100 grs. 2º.- SOG Diabetes si dos o más puntos están por encima de Ayunas 95 mg/dl 1 h 180 mg/dl 2 hs 155 mg/dl 3 hs 140 mg/dl B) En uno sólo: SOG entre la 24 y 28 semanas

31. OTRAS DETERMINACIONES EN LA DM HbA1c (hemoglobina glicosilada): valor normal: < 6.5% Se propone que sirva como diagnostico si es > 6.5% Significado: a) Valor medio de la glucemia en dos meses b) Buena correlación con las complicaciones crónicas Glucemia con tira reactiva: Realización de perfiles para el ajuste de la dosis de insulina e indicar el tipo apropiado Cetonuria: En la DM1. Indica déficit de insulina o H de C Péptido C basal o tras estímulo con glucagón: Util en el D/D entre la DM1 y DM2 (En Dm1 el pico es inferior a 2 ng/ml Anticuerpos: GADA, ICA o IAA: Válido como predictivo o en el D/D entre DM1 y DM2

32. DIAGNOSTICO DE NEFROPATIA DIABETICA Microalbuminuria (< 200 mcg/m o 300 mg/día) Deben tomarse tres muestras Métodos: Muestra aislada (indice alb/creatinin): 30 - 299 mg/g Orina nocturna o de 24 hs: 30 - 299 mg minutada 20 - 199 μg/min Si es negativa repetición anual Si es positiva tratar y repetir cada 6 meses Proteinuria: > 300 mgrs/día o > 200 μg/min Síndrome nefrótico si > 3 grs/día. Evoluciona a IRC en 5 años IRC: Creatinina > 1.4 mg/dl. Es irreversible

33. Glucemia al Azar, Plasma Venoso  200 < 100  100 Glucemia en Ayunas, Plasma Venoso > 125 < 90  100 Realizar SOG  200 < 140 140-200 AGA ATG Diabetes Normal

34. CLINICA DE LA DM Síntomas cardinales: Poliuria polidipsia, polifagia, pérdida de peso. Otros síntomas:astenia, infecciones Complicaciones - Agudas: Cetoacidosis diabética. Coma hiperosmolar Coma hipoglucémico. Acidosis láctica - Crónicas: Microangiopatía: Retinopatía y Nefropatía Neuropatía periférica y autonómica Macroangiopatía: IAM, Ulceras en pie, Claudicación intermitente La DM2 puede ser asintomática durante años. Sin embargo ya tiene efectos perjudiciales CCV por producir alteración en la coagulación, lípidos, hipertensión o disfunción endotelial

35. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DM1 / DM 2 DM tipo 1 DM tipo 2 Edad Joven < 40 años Adulto > 40 años Incid familiar Escasa Mayor Presentación Brusca Lenta Peso Delgado Obeso Patogenia Déficit de insulina Resistencia a la insulina Anticuerpos GADA, IAA Negativos Péptido C Bajo (< 2 ng/ml) Alto Cpos cetónicos Presentes Ausentes o escasos Tratamiento Sólo insulina (vital) ADO e insulina (no vital)