第十三章粉体学基础

药剂学 pharmaceutics 第十三章粉体学基础主讲教师：梁桂贤山西医科大学药剂教研室

本章学习要求： • 掌握粉体学的概念、应用和粉体的性质。 • 了解粉体学有关参数的测定。 2

教学内容 • 第一节概述 • 第二节粉体粒子的性质 • 第三节粉体的密度与孔隙率 • 第四节粉体的流动性与填充性 • 第六节粘附性与凝聚性 • 第七节粉体的压缩性质 3

第二节粉体学简介 一、概述 • 粉体学(micromeritics)是研究具有各种形状的粒子集合体性质和应用的科学。 • 粉体中粒子大小范围一般在0.1~100m之间，有些粒子大小可达1000m，小者可至0.001m。 • 通常<100 m的粒子叫“粉”，> 100 m的粒子叫“粒”。 • 粉体属于固体分散在空气中形成的粗分散体系。 • 粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。 4

第二节粉体粒子的性质 (一)粒子大小(粒子径) • 粉体的粒子大小也称粒度，是在空间范围所占据的尺寸。含有粒子大小和粒子分布双重含义，是粉体的基础性质。 • 粒径的表示方法： 1、几何学粒子径在光学显微镜或电子显微镜下观察粒子几何形状所确定的粒子径。 (1)长径：粒子最长两点间距离。 (2)短径：粒子最短两点间距离。 5

(3)定向径：全部粒子按同一方向测得的粒子径。 (4)等价径：与粒子投影面积相等的圆的直径。 (5)外接圆等价径：粒子投影外接圆的直径。 6

2.球相当径 用球体的粒径表示不规则颗粒大小 • 等体积相当径与粒子体积相等球的直径。 • 等比表面积相当径与粒子的比表面积相等球的直径。 • 等表面积相当径与粒子的表面积相等球的直径。 • 沉降速度相当径(有效径) 又称stokes径，用沉降法求得的粒子径，是指与被测粒子有相同沉降速度的球形粒子的直径。常用以测定混悬剂的粒子径。 7

3.平均粒径 • 个数平均径dln=(nd)/n • 长度平均径dsl=(nd2)/(nd) • 面积平均径dvs=(nd3)/(nd2) • 平均面积径dsn=[(nd2)/(n)]1/2 • 平均体积径dvn=[(nd3)/(n)]1/3 8

4.筛分粒径 • 以通过（或未通过）筛网粒子的平均尺寸作为所测粒子的粒径； • 算术平均径 DA=(a+b)/2 • 几何平均径

(二)粒子径的测定方法 • 光学显微镜法：n=300~600，=0.2~100m，可用于混悬剂、乳剂、混悬软膏剂、散剂等。 • 筛分法：重量百分比；相邻筛的孔径平均值；误差大(载重量、时间、振动强度)；>45m；而微孔筛可筛分<10m。 • 库尔特计数法(coulter counter): 通过细孔的速度4000个/秒；可用于混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等。 • 沉降法：可分Andreasen吸管法、离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等。 Stokes定律t=h/v=18h/[(-0)gd2] • 比表面积法：气体吸附法和透过法。 10

(三)粒度分布 11

粒子形态 • 粒子形状指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。 • 形状指数将粒子的各种无因次组合称为形状指数。 • 球型度表示粒子接近球体的程度φ=ЛD2/S • 圆形度表示粒子的投影面接近圆的程度φ=ЛDH/L • 形状系数(立体几何各变量的关系称为形状系数) • 体积形状系数 ØV=VP/D3 • 表面积形状系数 ØS=S/D2， • 比表面积形状系数 Ø=ØS/ØV • 粒子的比表面积形状系数越接近于6，粒子越接近球体或立方体。常见在6-8范围

三、粉体粒子的比表面积 （一)比表面积 • 粒子比表面积是指单位重量或体积所具有的粒子表面积。 Sw=6/d； Sv=6/d Sw ,Sv分别为重量和体积比表面积， 为粉体粒密度，d面积平均径。 13

(二)比表面积测定 • 吸附法(BET法) Sw=ANVm = AVm /22400 *6.028*1023 BET公式：P/V(P0-P)=1/VmC+(C-1)P/VmP0) Sw为比表面积，Vm为在低压下粉体表面吸附氮气形成单分子层的吸附量 (mol/g)， A为被吸附氮气分子的截面积(0.162nm2/mol)， N为阿伏伽德罗常数(Avogadro constant)， V为在P压力下粉体对气体的吸附量(mol/g)， P0为实验温度下氮气饱和蒸气压， C为常数。 14

气体透过法 Kozeny-carman公式： Sv= Sw=14[APt2/LQ(1-)2]1/2 A为粉体层面积，L为粉体层长度， P为粉体层两侧流体的压力差，为流体的粘度，  为粉体的孔隙率，Q为t时间通过粉体层的流量。 • 折射法 Sv=4.5[4ln(I0/I)0.77/LCv] I为光通过混悬液的强度， I0光通过纯液体的强度，L为光通过混悬液的长度，Cv为混悬液的体积比浓度。 15

四、粉体的密度及孔隙率 • 密度公式: 真密度=W/V 粒子密度g=W/(V+V1 ) 松(表观)密度b=W/(V+V1 +V2)=W/V • 孔隙率公式: 粒子内孔隙率1=V1/(V+V1)=1-g/ 粒子间孔隙率2=V2/(V+ V1+V2)= V2/V 全孔隙率=(V1+V2)/(V+V1+V2)=(V1+V2)/V 式中V1为粒子内空隙,V2为粒子间空隙,V为粒子真容积,V为表观容积, W为粉体重量。 16

五、粉体的流动性与充填性 (一) 粉体的流动性粉体的流动性(flowability）可用休止角、流出速度和内摩擦系数来衡量。 1、粉体流动性的表示方法 ( 1)休止角(angle of repose) 休止状态的粉体堆集体自由表面与水平面之间的夹角为休止角，用表示， 越小流动性越好。 ≤30°时流动性好, ≤4 0°可满生产需求 tan=h/r (2) 流出速度(flow velocity) 流出速度越大，粉体流动性越好。 17

(3) 内摩擦系数 (internal friction coefficient) • Coulomb公式：F=W+Ci • W为对剪切面所施加的重直重力，F为剪切拉力， Ci为粒子间凝聚力， 为内摩擦系数。 • Ci和越小，流动性越好。 (4)压缩度(compressibility) • C=(ρf- ρ0)/ ρf ×100% • 式中， ρ0为最松密度；ρf为最紧密度。 • 压缩度20%以下流动性较好。 18

2、影响粉体流动性的因素 • 粒子大小、形状、空隙率、密度、粒子表面积构造对粉体流动性有决定性影响。 (1)粒度：体止角与粉体粒径的大小有关，粒径增大休止角变小。 • 一般粒径>200m，休止角小，流动性好； • 粒径100~200m之间，粒子间的内聚力和摩擦力开始增加，休止角也增大，流动性减小。 • 粒径<200m，粒子易发生聚集，内聚力超过粒子重力，妨碍了粒子的重力行为。 • 在临界粒子径以上时，随粒子径增加，粉体流动性也增加。 19

(2) 粒子形状和表面粗糙性：粒子形状越不规则，表面越粗糙，休止角就越大，流动性也越小。一般≤30通常为自由流动， ≥40不再自由流动，可产生聚集。 (3) 吸湿性：粉体吸湿性大，休止角也大，在一定范围内休止角随吸湿量的增大而增大。但吸湿量达到某一值后，休止角又逐渐减小，主要由于孔隙被水充满而起到润滑作用。 (4) 加入润滑剂：润滑剂可以改变粉体的休止角，减少粒子间的凝聚力，改善粒子的表面状态，主要是减小表面的粗糙性，改善粒子的流动性。 20

3、改善流动性的方法 (1) 适当增加粒子径附着性和凝聚性大的粉体，流动性差，主要由于分散度大，表面自由能很高，产生自发附着和凝聚。 (2) 控制含湿量 (3) 添加少量细粉粒径较大的粉体添加少量细粉，可增加其流动性。一般加量为1~2%。 (4) 添加助流剂 21

(二) 粉体的充填性 • 粉体的填充性的表示方法 • 粉体的填充性是粉体集合体的基本性质，在片剂、胶囊剂的填充过程中具有重要意义。 • 填充性可用松比容(specific)、松密度(bulk density)、空隙率(porosity) 、空隙比(void ratio) 、充填率(packing fraction) 、配位数(coordination number)来表示。 22

颗粒的排列模型 • 颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率。 • 粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。 • Graton-Fraser模型。 • 充填状态的变化与速度方程 • 容器中轻轻加入粉体后给予振荡或冲击时，粉体层的体积减少。 23

充填速度可由久野方程和川北方程分析。 • 久野方程: n/C=1/ab+n/a • 川北方程: ln(ρf- ρn)=-kn+ln(ρf-ρ0) • 式中， ρ0、ρn、ρf分别表示最初(0次)，n次，最终(体积不变)的密度；C为体积的减少度，C=(V0-Vn)/ V0； a为最终的体积减少度，a值越小流动性越好；k、b为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易。 • 助流剂对充填性的影响 • 助流剂的粒径一般为40μm左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的粘附从而增强流动性，增大充填密度。 • 用量为0.05%-0.1%(w/w)。 24

六、粉体的吸湿性与润湿性 (一)吸湿性(moisture absorption) • 吸湿性是指固体表面吸附水分的现象。 • 药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线表示。 1、水溶性药物的吸湿性 • 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度(critical relative humidity, CRH)。 25

水溶性物质的混合物吸湿性更强，根据Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。 • 、测定CRH的意义 (1)CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿； (2)为生产、贮藏的环境提供参考； (3)为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。 26

2、水不溶性药物的吸湿性 • 水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变化，没有临界点。 • 水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。 27

(二)润湿性(wetting) 1、润湿性 • 润湿性是指固体界面由固-气界面变为固-液界面现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等到固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。 • 固体的润湿性用接触角θ表示。 • 液滴在固体表面上所受的力达平衡时符合Yong’s公式： Ysg=Ysl+Ylgcosθ • 式中， Ysg、Ysl、Ylg分别固-气、固-液、气-液间的界面张力。 29

θ=0º，完全润湿； θ=180º，完全不润湿； θ=0-90º，能被润湿；θ=90-180º，不被润湿。 30

2、接触角的测定方法 (1)将粉体压缩成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器测定。 (2)在圆筒管里精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间。根据Washburn公式计算接触角： h2= rtYlcosθ /2η • 式中，h为t时间内液体上升的高度；Yl、η分别为液体的表面张力与粘度；r为粉体层内毛细管半径。 • 由于毛细管半径不好测定，常用于比较相对润湿性。 31

七、粉体的粘附性与凝聚性 • 粘附性(adhesion)是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附。 • 凝聚性(cohesion，粘着性)是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体(random floc)。 • 产生粘附性和凝聚性的原因： 1、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用； 2、在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体桥发挥作用。 32

八、粉体的压缩性 (一)粉体的压缩特性 • 压缩性(compressibility)表示粉体在压力下体积减少的能力。 • 成形性(compactibility)表示物料紧密结合成一定形状的能力。 1、压缩力与体积的变化 • 粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩成紧密的结合体，然而其体积的变化较复杂。 33

2、压缩循环 (1)压缩过程中力的分析 Fa-上冲力Fb-下冲力Fr-径向传递力Fd-模壁摩擦力 34

① 径向力与轴向力的关系式： Fr=νFa/(1-ν) 式中， ν 为泊松比，是横向应变与纵向应变之比(ν=|ε横/ ε纵|)，通常为0.4-0.5。 ② 压力传递率(Fb/Fa)：当压缩达最高点时上、下冲力之比。 ln(Fb/Fa)=-4μKh/D • 式中， μ为颗粒与模壁的摩擦系数， μ=Fd/Fr；K为径向力与上冲力之比，K=Fr/Fa；D为成形物直径；h为成形物高度。 ③ 摩擦力Fd=Fa-Fb • 压力的传递率越高，成形物内部的压力分布越均匀，最高为100%。 35

(2)压缩循环图 在一个循环压缩过程中径向力与轴向力的变化可用压缩循环图表示。物料为完全弹性物质时压缩循环图变为直线，即压缩过程与解除压力过程都在一条直线上变化。 3、压缩功与弹性功 (1)压缩功(compressive work) 压缩功=压缩力×距离 (2)弹性功(elastic work) 36

(二)粉体的压缩方程 有关压缩的特性方程有20余种，其中在医药品的压缩成形研究中应用较多的方程为Heckel方程、Cooper-Eaton方程和川北方程等。 37

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第十三章粉体学基础