ASPECTOS CLINICOS DE LA ENFERMEDAD CELIACA Dr. Fabi n Z rate

1. ASPECTOS CLINICOS DE LA ENFERMEDAD CELIACA Dr. Fabi�n Z�rate

2. CONCEPTOS �Enfermedad cel�aca� (sprue cel�aco, enteropat�a gluten-sensitiva, sprue no tropical) La �Enfermedad cel�aca� se consideraba una enfermedad rara, de los ni�os, caracterizada por diarrea, adelgazamiento y malabsorci�n.

3. EPIDEMIOLOGIA Hasta no hace mucho se pensaba que la EC era una rara condici�n que suced�a s�lo en blancos cauc�sicos, m�s frecuentemente en ni�os, con una cl�nica t�pica de diarrea y p�rdida de peso

4. EPIDEMIOLOGIA Presenta caracter�sticas epidemiol�gicas de �iceberg�, con mayor cantidad de pacientes sin diagn�stico (bajo la superficie), que los diagnosticados La relaci�n entre casos no diagnosticados y diagnosticados en Europa es entre 5:1/13:1

5. Los estudios nos han mostrado que el n� de pacientes con s�ntomas menores, leves o asintom�ticos era muy superior a los pacientes que se presentaban con la forma cl�sica. Estableci�ndose una relaci�n de 1:7 (1 con diagn�stico y 7 subdiagnosticados).

7. CONCEPTOS Iceberg cel�aco! Enteropat�a que afecta el intestino delgado de ni�os y adultos gen�ticamente predispuestos, precipitados por la ingesti�n de alimentos que contienen gluten.

18. El diagn�stico de �Enfermedad Cel�aca� puede ser dif�cil debido a que el espectro cl�nico de la enfermedad es muy variable y donde los caracter�sticos s�ntomas y signos intestinales est�n completamente ausentes.

19. La Enfermedad Cel�aca se convierte en un verdadero �desaf�o diagn�stico� para los cl�nicos debido al �amplio espectro� de presentaci�n desde la malabsorci�n hasta la ausencia total de s�ntomas.

20. CONCEPTOS �Iceberg cel�aco? HOY la �Enfermedad Cel�aca� se define como un desorden multisist�mico vinculado a una respuesta inmune al gluten ingerido por individuos gen�ticamente predispuestos.

22. PUNTOS CLAVE Para diagnosticar la EC, el paciente debe tener Alteraciones histopatol�gicas caracter�sticas en la biopsias del intestino delgado y Mejor�a cl�nica en respuesta a la dieta libre de gluten

23. PUNTOS CLAVE Los tests serol�gicos tienen un papel en: Confirmar la EC Screening de pacientes con o sin riesgo manifiesto de EC Identificar pacientes cuya biopsia debe ser garantizada Investigar pacientes con riesgo aumentado de padecer EC

24. PUNTOS CLAVE Los pacientes con EC no deben comer trigo, cebada y centeno. Generalmente deben seguir una estricta dieta libre de gluten por el resto de la vida.

25. PUNTOS CLAVE La avena puede ser ingerida pero debe ser pura. Un subgrupo (< 5%) no deben comerla. Concepto anterior: sin TACC. Concepto actual: sin TCC.

28. PUNTOS CLAVE Los pacientes con EC cl�nicamente activa tienen la tasa de mortalidad aumentada comparada con la poblaci�n general. Sin embargo, esto se revierte a tasas de mortalidad normales luego de 3-5 a�os de una estricta dieta libre de gluten.

29. PUNTOS CLAVE En adultos, la EC se diagnostica en promedio m�s de10 a�os luego de la presentaci�n de los primeros s�ntomas

30. EPIDEMIOLOGIA La posibilidad de padecerla es mayor en parientes en primer grado y algo menor en segundo grado Parientes de 1er grado: 1:10 Parientes de 2� grado: 1:39 Pacientes sintom�ticos: 1:56 Grupo sin riesgo: 1:133

31. EPIDEMIOLOGIA La fertilidad puede estar afectada El embarazo puede tomar un curso desfavorable en pacientes sin diagn�stico especialmente si son sintom�ticos Un cuadro de reactivaci�n severa puede desarrollarse durante el embarazo o durante el puerperio en >17% de las pacientes

32. PATOGENIA Resultado de la activaci�n de la respuesta inmune por la exposici�n al gluten (prolaminas-gluteninas) de c�l. T (tisulares) y c�l. B (humorales).

33. PATOGENIA Estos cambios disminuyen la cantidad de superficie epitelial disponible para la digesti�n y absorci�n en el segmento intestinal afectado. Muchas enzimas de la mucosa est�n alteradas por efecto del da�o de las c�lulas absortivas. Disminuci�n de disacaridasas, ATPasa, peptidasas, esterasas y F. alcalina

34. PATOGENIA La �barrera mucosa intestinal� involucra a un complejo sistema de prote�nas: - Claudina-Ocludina. - ZONULINA. - Citoesqueleto. La Zonulina determina la fosforilaci�n de G-Actina que polimerizarse en F-Actina y ocasiona la disrupci�n de las uniones estrechas.

36. PATOGENIA La permeabilidad intestinal tendr�a un rol �clave� en la interacci�n entre el agente causal (gluten) y el sistema inmune. El deterioro de la PI ser�a determinado por una regulaci�n en m�s (up reg) de la prote�na �Zonulina�. Implicancias terap�uticas: ha permitido el desarrollo de �anti-zonulina�: LARAZOTIDO.

37. PATOGENIA El largo del intestino delgado afectado es variable de paciente a paciente. Est� correlacionado con la severidad de los s�ntomas cl�nicos. El m�s frecuentemente afectado es es intestino delgado proximal.

38. PATOGENIA La susceptibilidad gen�tica se sugiere por la alta concordancia en gemelos monocigotas ~70% Asociaci�n con ciertos Ant�genos Leucocitarios Humanos (HLA) tipo II HLA-DQ2 se encuentra en el 95% de EC HLA-DQ8 se encuentra en el resto

39. PATOGENIA Estos HLA son esenciales pero no suficientes para que se desarrolle la EC No son los �nicos genes implicados Se estima que los HLA contribuyen en ~1/3 de las variantes gen�ticas de la enfermedad

40. PATOGENIA Predisposici�n gen�tica Poblaci�n general 1% HLA DQ2 � DQ8 + 2-3% Parientes 1er grado HLA desconocido 10-15% Parientes 1er grado DQ2 � DQ8 + 20-30%

41. PATOGENIA La presencia de autoanticuerpos de tejido conectivo que rodean el m�sculo liso (endomisio) son altamente espec�ficos. El blanco de estos autoanticuerpos es la enzima transglutaminasa tisular (tTG) La tTG tiene un papel predominante en EC deamidando la gliadina, produciendo una respuesta proliferativa e inflamatoria.

42. PATOGENIA Si el paciente permanece sin diagn�stico aumenta el riesgo de complicaciones Linfomas Neoplasias del intestino delgado Tumores orofar�ngeos Adenocarcinomas de colon Infertilidad inexplicada (12%) Osteoporosis Retraso de crecimiento Enfermedades autoinmunes

43. PATOGENIA Enfermedades autoinmunes (que suelen ser diagnosticadas antes de la EC) Diabetes tipo 1 insulinodependiente Enfermedades tiroideas S�ndrome de Sj�gren Enfermedad de Addison Hepatopat�as autoinmunes Cardiomiopat�as Trastornos neurol�gicos

44. DIAGNOSTICO Formas cl�nicas Cl�sica: principalmente con s�ntomas digestivos At�pica: generalmente sin s�ntomas digestivos, oligo o monosintom�ticas Silente: asintom�tica, a pesar de lesiones intestinales caracter�sticas

45. DIAGNOSTICO S�ntomas digestivos en adultos Diarrea cr�nica (s�ntoma m�s com�n). P�rdida de peso. Distensi�n abdominal. Laxitud, astenia. Malestar general.

47. DIAGNOSTICO S�ntomas digestivos en ni�os Diarrea. V�mitos. P�rdida de peso. Disminuci�n de estatura. Hipoproteinemia (edemas). Dolor abdominal recurrente, distensi�n. Irritabilidad, malestar general, debilidad.

49. DIAGNOSTICO S�ntomas extradigestivos en ni�os y adultos Anemia, deficiencia de hierro. Dermatitis herpetiforme. Neuropat�a perif�rica. Deficiencia de �cido f�lico. Densidad �sea disminuida. Infertilidad no explicada.

50. DIAGNOSTICO Investigar aquellos casos en que hay Deficiencia de Fe, �c. f�lico y vit. B12. Hipoalbuminemia. Hipertransaminasemia. Osteoporosis y osteomalacia. Dolor abdominal o distensi�n recurrente. Rash cut�neo.

51. DIAGNOSTICO Persistencia de s�ntomas producida por Ingesti�n de gluten (inadvertida). Diagn�stico err�neo. Intolerancia a lactosa o fructosa. Otras intolerancias alimentarias. Insuficiencia pancre�tica. Colitis col�gena, sprue col�geno. Colitis microsc�pica (linfoc�tica). Sobrecrecimiento bacteriano. S�ndrome de intestino irritable.

52. DIAGNOSTICO Diagn�stico diferencial Sprue tropical Enteropat�a por HIV Inmunodeficiencias combinadas Enteropat�a por radiaci�n Quimioterapia reciente Enfermedad injerto vs. Hu�sped Isquemia cr�nica

53. DIAGNOSTICO Diagn�stico diferencial Giardiasis Enfermedad de Crohn Gastroenteropat�a eosinof�lica S�ndrome de Zollinger-Ellison Enteropat�a autoinmune Enteropat�a asociada a linfoma de c�l. T Sprue refractario Sprue col�geno

54. DIAGNOSTICO Pruebas diagn�sticas S�lo la endoscop�a con biopsia del intestino delgado m�s la serolog�a positiva para EC confirman el diagn�stico. �ste, es el �gold standard�.

55. DIAGNOSTICO Anticuerpos s�ricos IgA EmA: anticuerpo anti-endomisio IgA tTG: anticuerpo anti-transglutaminasa IgA AGA: anticuerpo anti-gliadina IgA IgG AGA: anticuerpo anti-gliadina IgG IgA a-DGP: antip�ptido deamidado de gliadina. DUAL: a-DGP (IgG + IgA) SCREEN: a-DGP/a-tTG (IgG + IgA)

56. DIAGNOSTICO

57. DIAGNOSTICO Disminuci�n del Fe, folatos y menos frecuentemente de vit. B12. Hipoalbuminemia. Hipocalcemia, hipocolesterolemia. El test de la D-xylosa es confirmatorio de malabsorci�n, pero no diagn�stico. Van de Kamer (+).

58. DERMATITIS HERPETIFORME Enf. dermatol�gica papulovesicular Dep�sitos de IgA en membrana basal El 60% de los pacientes tienen atrofia vellositaria de moderada a severa Los pacientes con mucosa de i.delgado normal, responden al gluten con lesi�n de la mucosa

59. DERMATITIS HERPETIFORME HLA comunes Responde a la dieta libre de gluten A�n si el patr�n vellositario es normal, hay aumento de c�l. T gamma/delta en la mucosa

62. RADIOLOGIA Dilataci�n de asas intestinales Pliegues adelgazados o ausentes Fragmentaci�n y floculaci�n del bario dentro de la luz intestinal Delimita las �reas intestinales afectadas Diagn�stico de otras enteropat�as

71. DIAGNOSTICO La endoscopia puede proveer de datos que indiquen la posibilidad de EC y la oportunidad de realizar biopsias del i.d. Pliegues festoneados, patr�n mosaico y fisuras Pliegues aplanados Desaparici�n o disminuci�n de tama�o de los pliegues con la insuflaci�n

75. DIAGNOSTICO La biopsia junto con la positividad de la serolog�a representan el gold standard del diagn�stico de EC. Deben realizarse m�ltiples biopsias de la 2a y 3a porci�n del duodeno durante la endoscop�a. Biopsias por succi�n (Crosby, Carey) proveen muestra m�s grandes.

77. BIOPSIA PERORAL Otras enfermedades presentan atrofia: Hipogammaglobulinemia Sprue tropical Linfoma intestinal S�ndrome de Zollinger-Ellison Gastroenteritis eosinof�lica Enfermedad de Crohn Sobrecrecimiento bacteriano

78. DIAGNOSTICO Clasificaci�n histol�gica de Marsh Tipo 0: Preinfiltrativo. Apariencia normal. Tipo 1: Infiltrativo. Aumento de LIEs a m�s de 30/100 enterocitos. Tipo 2: Hiperpl�sico. Hiperplasia cr�ptica sin disminuci�n de longitud de vellosidades y aumento de LIEs. Tipo 3: Atr�fico. Atrofia vellositaria. La lesi�n cel�aca cl�sica. A. Parcial. B. Subtotal. C. Total. Tipo 4: Atrofia vellositaria total. Estad�o terminal de la lesi�n, en un grupo peque�o de pacientes que no responden a la dieta y pueden desarrollar complicaciones malignas.

87. MANEJO Estricta dieta sin gluten de por vida regulada por nutricionista o grupos de apoyo. Suplementar si es necesario con Fe y folatos. Ca y vit. D si hay osteoporosis. Investigar a los parientes de 1� y 2� grado.

88. EL FUTURO Uso de determinados p�ptidos para reinducir la tolerancia inmunol�gica. Modificar por ingenier�a gen�tica trigo para que los p�ptidos nocivos sean removidos o muten. Producir p�ptidos con carencia de residuos necesarios para estimular la c�l.T pero que sigan competentes para ligar mol�culas patog�nicas HLA-DQ.

89. EL FUTURO Rol de la alimentaci�n de leche materna. Blancos terap�uticos: -Intraluminal: digesti�n luminal de p�ptidos (PEP + EP-B2). �Captaci�n transepitelial: AT 1001(Laraz�tido), probi�ticos (bifidobacterium). �Control de la respuesta inmunol�gica adaptativa (Vacunaci�n: nematodes).

90. �MUCHAS GRACIAS!