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TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C Patrick Marcellin

TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C Patrick Marcellin. POURQUOI TRAITER?. Réponse Virologique Prolongée (RVP) = guérison. 293 malades traités par IFN, IFN+RBV ou IFN PEG+RBV RVP = ARN VHC - avec technique très sensible (TMA) Suivi moyen = 5 ans (jusqu’à 14 ans) ALT normales = 95%

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TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C Patrick Marcellin

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Presentation Transcript

  1. TRAITEMENT DEL’HÉPATITE CPatrick Marcellin

  2. POURQUOI TRAITER?

  3. Réponse Virologique Prolongée (RVP)= guérison • 293 malades traités par IFN, IFN+RBV ou IFN PEG+RBV • RVP = ARN VHC - avec technique très sensible (TMA) • Suivi moyen = 5 ans (jusqu’à 14 ans) • ALT normales = 95% • ARN VHC non détectable dans le sérum = 100% • ARN VHC non détectable dans le foie = 99% • ARN VHC non détectable dans les lymphocytes = 100% Marcellin et al. Liver 1994 Marcellin et al. Ann Intern med 1997 Maylin et al. Gastroenterology 2008

  4. RVP Associée à une Régression de la Fibrose 80 répondeurs; 1-8 ans après traitement 103 répondeurs; 1-14 ans après traitement Périportale Fibrose 59% Lobulaire Portale 27% 14% Stabilité AméliorationAggravation Marcellin et al. Annals of Intern Med 1997 Maylin et al. Gastroenterology 2008

  5. RÉVERSIBILITÉ DE LA CIRRHOSE? 55 cirrhotiques avec 2 PBH à 4 ans d’intervalle (1-17) Maylin et al. Gastroenterology 2008

  6. DIMINUTION DES COMPLICATIONS?286 malades F3/F4 suivis 1-18 ans RVP + RVP - p (n=99) (n=187) Hemorragie 1% 7% 0,02 Ascite 5% 19% 0,001 CHC 6% 19% 0,002 TH 0 5% 0,01 Mortalité 3% 10% 0,03 Cardoso et al. J Hepatol in press

  7. INCIDENCE CUMULÉE DES COMPLICATIONS

  8. INCIDENCE CUMULÉE DU CHC

  9. COMMENT PRÉDIRE LA RÉPONSE?

  10. Comment prédire la réponse: - Avant le traitement - Pendant le traitement

  11. Prédiction de la Réponse au Traitement • Virus • Génotype • Charge Virale • Hôte • Ethnie • Age • Sexe • Cirrhose • Alcool • Observance • Insulino-Résistance

  12. 70 60 50 40 30 20 10 0 HOMA < 2 HOMA 2-4 HOMA > 4 Insulino-Résistance et Réponse au TX 113 Patients, Génotype 1, IFN PEG + RBV 48 S 60% 40% RVP (%) 20% Romero-Gomez, Gastroenterology 2005

  13. HCV RNA LEVEL ET IR 2.3 1.8 HOMA – IR 1.3 HCV RNA < 200 000 HCV RNA 200-600 000 HCV RNA ≥ 600 000 Moucari et al. Gastroenterology 2008 Moucari et al. GUT 2009

  14. Comment prédire la réponse: - Avant le traitement - Pendant le traitement

  15. Réponse virologique prolongée selon la réponse précoce (12 semaines) Réponse précoce RVP Oui VPP = 65% 65% Diminution 2 log Non VPN = 97% 3% Fried et al. NEJM 2002

  16. Valeur prédictive de l’ARN VHC à S4 et S12N = 400 (naifs et non répondeurs) 96% 97% 100% 80% RVP (%) 60% 40% 20% 0% VPP de ARN VHC Négatif (TMA) à S4 VPN de < 2 log à S12 Martinot et al. Antiviral Therapy 2009

  17. COMMENT TRAITER?

  18. ADAPTER LA DURÉE DU TRAITEMENTL’effet « accordéon » Durée de négativité Répondeurs rapides Répondeurs lents ARN VHC Seuil de détection 0 12 24 48 72 semaines Marcellin et al. J Hepatol 2007

  19. Génotype 2/3: 16S vs 24S 100% RVR: < ARN VHC - à S4 85 % RVP 79 % 80% RVR 60% 16 semaines 24 semaines 40% 20% 0% n = 1463 100% p = 0,001 80% Pas de RVR 45 % 60% 16 semaines 24 semaines 26 % 40% 20% 0% Shiffman et al NEJM 2007

  20. Traitement G2 et G3 • 12-16 s ? Patients « faciles » à traiter • charge virale basse, RVR • 48 s ? Patients « difficiles » à traiter • charge virale élevée, sans RVR • La décision dépend de la tolérance

  21. Génotype 1 : 24 semaines ? Patients G1 Avec charge virale basse Ayant reçu 24 S de TX RVP 100% 89% 80% 60% 40% 25% 17% 20% 0% S4 S12 S24 ARN VHC - Zeuzem et al. J Hepatol 2006

  22. Traitement G1 • 24 s ? Patients « faciles » à traiter • Charge virale basse et RVR à S4 • 72 s ? Patients « difficiles » à traiter • Charge virale détectable S12 • - La décision dépend de la tolérance

  23. TRAITEMENT DES NON REPONDEURS

  24. R R REPEAT: Retraitement des Non-Répondeurs Randomization (105 centres, 2:1:1:2, n=950) 360 µg PEG IFN a2a 180 µg A Follow-up plus RBV 1000/1200 mg PEG IFN a2a 360 µg 180 µg B Follow-up plus RBV1000/1200 mg PEG IFN a2a 180 µg C Follow-up plus RBV1000/1200 mg PEG IFN a2a 180 µg D Follow-up plus RBV1000/1200 mg 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Study weeks Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009

  25. Repeat: la durée est plus importante que l’induction p=0.92 p=0.0006 20 16% 13% RVP (%) 10% 10 8% 63/473 49/469 74/473 38/469 0 Induction Pas d’induction 72 S 48 S Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009

  26. ARN VHC Négatif à S12Prédictif de la RVP chez le NR RVP 57% ARN - 35% S12 48 S 72 S RVP ARN + 4% 4% 48 S 72 S Jensen and Marcellin et al. Annals Intern Med 2009

  27. Traitement d‘entretien ? L‘étude "HALT-C" (IFN PEG a2a, 90) 32% 13% 5% 3% Controle N=533 Mort Decomp. CHC Aggravation de fibrose. 40% 28% 30% % 20% 14% 7% 10% 3% 0% Traitement n=517 Diminution significative des ALAT, de l’ARN VHC et de l’activité histologique (p<0.0001) Shiffman et al. NEJM 2009

  28. PERSPECTIVES

  29. PERSPECTIVES: • Mieux prévoir la réponse et adapter le traitement • - Les nouvelles molécules

  30. Prédiction de la RVP par l’expression des gènes intra-hépatiqueTranscriptome Meilleur modèle sélectionné : IFI27 et CXCL9 Performance: 78 % (54/69) Asselah et al. GUT 2008

  31. Prédiction de la RVP par l’étude du Génome Répondeurs N=500 Non répondeurs N=500 3 domaines associés à la RVP P-value 1 22 Chromosomes Ge et al. Nature 2009

  32. RVP en fonction du polymorphisme T/C et de l’ethnie Ge et al. Nature 2009

  33. Prédiction de la RVP par le polymorphisme génétique • Le polymorphisme C/T (chromosome 19) associé à la RVP • C/C : 80% • T/T : 25% • La plus grande fréquence de T/T chez les africains pourrait expliquer leur moins bonne réponse • Mécanismes impliqués? • Domaine proche du gène IL28 codant pour l’IFN lambda 3

  34. ANTI-PROTEASES ET ANTI-POLYMERASES Cible Molécule Phase ProteaseTelaprevir/VX-950 (Vertex/J&J) Phase III Boceprevir/SCH 503034 (SP) Phase III Protease R7227/ITMN-191 (Roche/InterMune) Phase IITMC435350(Tibotec/Medivir)Phase II PolymeraseR1626 (Roche) Phase II (Nucleoside)R7128/PSI-6130(Roche/Pharmasset) Phase II PolymeraseA-837093 (Abbott) Phase II (non-nuc)BILB 1941 (Böhringer-Ingelheim) Phase II GS 9190 (Gilead) Phase II VCH 759 (VircoChem) Phase I

  35. Limit of Quantitation Limit of Detection Study Time (in Days) Telaprevir + IFN PEG + Ribavirine

  36. TELAPREVIR + IFN PEG + RBV Placebo + IFN PEG a2a + RBV Naifs G1, n=323 TVR IFN PEG a2a RBV IFN PEG a2a + RBV TVR IFN PEG a2a RBV TVR IFN PEG a2a 0 12 24 4 48 Semaines

  37. TELAPREVIR + IFN PEG + RBV *

  38. TELAPREVIR + IFN PEG + RBVen fonction de la fréquence (2 ou 3/jour) et du type d’IFN PEG q12h; alfa-2b q12h; alfa-2a q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b n/N = Marcellin et al. AASLD 2009

  39. Perspectives • Trithérapie avec Telaprevir ou Boceprevir en • 2011-2012: • 70-80% de RVP • 24-48 semaines • - Bithérapie anti-protéase + anti-polymérase • sans IFN ni ribavirine ?

  40. 7 6 5 NRs Naifs 4 3 2 1 ANTI-PROTEASE + ANTI-POLYMERASEInform 1 RG 7128 + RG 7227 63% Mediane Log10 HCV RNA (IU/mL) 25% Naifs NRs ARN VHC - Fin de TX 1 3 5 7 9 11 13 Jours Gane et al. EASL 2009

  41. 7 6 5 Median log10 HCV RNA (IU/mL) 4 3 2 1 0 BITHERAPIE ANTI-PROT + ANTI-POL vs TRITHERAPIE TELAPREVIR + IFN + RBV Tritherapie Bitherapie) 2 4 6 8 10 12 14 Jour

  42. CONCLUSION 100% de guérison d’ici 10 ans avec des bithérapies orales courtes et bien tolérées?

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