Comment optimiser le traitement de l h patite chronique virale C

1. Comment optimiser le traitement de l’hépatite chronique virale C ?  Denis OUZAN Institut Arnault Tzanck Saint Laurent du Var

3. Etude IDEAL (3070 malades de génotype 1 traités 48 semaines) Réponse Virologique Soutenue ViraféronPeg 1.5µg/kg ViraféronPeg 1µg/kg Pegasys 180µg RBV 800-1200 mg /j RBV 800-1200 mg RBV 10001200 mg n=1019 n=1016 n=1035 40% 38% 41%

4. Mesure de la Charge Virale(UI/mL)

5. La charge virale VHC en prétraitement pour les patients VHC+ de génotype 1 est un facteur prédictif de la réponse virologique soutenue (RVS). Le seuil de 2 x 106 copies/ml issu des premières études de traitement de l’hépatite chronique C était utilisé pour différencier les charges virales basses et élevées. Ce seuil était converti en UI variant selon les techniques à 600 ou 800 x 103 UI/ml. Dans ce travail, les auteurs ont réévalué à partir de deux études récentes de phase III (PEG-IFNa-2a + ribavirine) s’il existe une nouvelle valeur seuil pour différencier les charges virales basses et élevées. Grâce à un modèle de régression logistique, ils ont ainsi défini une nouvelle valeur seuil à 400 x 103 UI/ml. Cette valeur seuil permettrait de mieux définir les deux populations de malades avec une différence de RVS apparaissant plus grande chez les malades à basse charge virale versus que chez ceux à forte charge virale. Ce seuil est toujours valable pour les co-infectés (Torriani et al. N Engl J Med 2004;351:438). Le delta de RVS entre les faibles charges et les fortes charges chez ces malades est de 51 % pour un seuil à 400 x 103 UI/ml versus un delta de 43 % pour un seuil de 800 x 103 UI/ml. En conclusion, ce nouveau seuil de 400 x 103 UI/ml serait le meilleur point pour différencier des malades de génotype 1 ayant une basse charge virale de ceux ayant une forte charge virale quant à la probabilité de RVS après un traitement par PEG-IFNa-2a + ribavirine. Une charge virale au-delà de 400 x 103 UI/ml, quel que soit son chiffre, a peu d’impact sur la RVS.La charge virale VHC en prétraitement pour les patients VHC+ de génotype 1 est un facteur prédictif de la réponse virologique soutenue (RVS). Le seuil de 2 x 106 copies/ml issu des premières études de traitement de l’hépatite chronique C était utilisé pour différencier les charges virales basses et élevées. Ce seuil était converti en UI variant selon les techniques à 600 ou 800 x 103 UI/ml. Dans ce travail, les auteurs ont réévalué à partir de deux études récentes de phase III (PEG-IFNa-2a + ribavirine) s’il existe une nouvelle valeur seuil pour différencier les charges virales basses et élevées. Grâce à un modèle de régression logistique, ils ont ainsi défini une nouvelle valeur seuil à 400 x 103 UI/ml. Cette valeur seuil permettrait de mieux définir les deux populations de malades avec une différence de RVS apparaissant plus grande chez les malades à basse charge virale versus que chez ceux à forte charge virale. Ce seuil est toujours valable pour les co-infectés (Torriani et al. N Engl J Med 2004;351:438). Le delta de RVS entre les faibles charges et les fortes charges chez ces malades est de 51 % pour un seuil à 400 x 103 UI/ml versus un delta de 43 % pour un seuil de 800 x 103 UI/ml. En conclusion, ce nouveau seuil de 400 x 103 UI/ml serait le meilleur point pour différencier des malades de génotype 1 ayant une basse charge virale de ceux ayant une forte charge virale quant à la probabilité de RVS après un traitement par PEG-IFNa-2a + ribavirine. Une charge virale au-delà de 400 x 103 UI/ml, quel que soit son chiffre, a peu d’impact sur la RVS.

6. La mesure de la décroissance virale dés la 4eme semaine de traitement

7. Prédictibilité de la réponse virologique à S12

8. Une meilleure connaissance des profils de réponse virologique sous traitement

9. Evaluer les chances de guérison en fonction de la réponse virologique sous traitement à S4 et S12

10. Une durée fixe de traitement n’est pas toujours appropriée

11. RVS chez les malades G1 avec RVR (ARN VHC indétectable à S 4)Marcellin EASL 2007 Poster présenté à l’EASL 2007, reprenant les résultats chez des malades de génotype 1 inclus dans 5 études publiées avec le peginterferon alfa 2a : 1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 - 82 / Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 425 - 33 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 - 55 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 - 97 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 - 60 5. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 - 8Poster présenté à l’EASL 2007, reprenant les résultats chez des malades de génotype 1 inclus dans 5 études publiées avec le peginterferon alfa 2a : 1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 - 82 / Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 425 - 33 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 - 55 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 - 97 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 - 60 5. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 - 8

12. RVS chez les malades G1 avec RVP complète (ARN VHC indétectable à S 12)Marcellin EASL 2007 1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 425 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 5. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6.1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 and Ferenci P, et al. J Hepatol 2005; 43: 425 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 3. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 4. Sánchez-Tapias JM, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 5. Bronowicki JP, et al. Gastroenterology 2006; 131: 1040 6.

13. Taux de RVS chez des malades à réponse lente (négativation de l’ARN à S24)

14. Etude IDEAL (3070 malades de génotype 1 traités 48 semaines) Réponse Virologique  PegIFNa2b 1.5µg/kg PegIFNa2b 1µg/kg PegIFNa2a180µg RBV 800-1200 mg RBV 800-1200 RBV 1000-1200 n=1019 n=1016 n=1035 S4 11% 8% 12% S12 40% 36% 45% S24 51% 48% 62% S48 53% 43% 64% Rechute 24% 20% 32%

15. Génotype 1Peut-on diminuer la durée de traitement?

17. Augmenter la dose d’ IFN-PEG alfa 2a permet d’augmenter la RVS Etude à l’origine de la dose de 360µg de Pegasys utilisée dans l’étude REPEATEtude à l’origine de la dose de 360µg de Pegasys utilisée dans l’étude REPEAT

18. Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines Quelque soit le génotype, les patients qui ont une réponse virologique précoce à la semaine 4, avec une négativation de l’ARN VHC (< 50 UI/ml), ont une meilleure réponse virologique prolongée avec un traitement de 24 semaines versus 16 semaines. Chez les patients qui n’ont pas de réponse virologique précoce, la RVP est aussi significativement plus importante chez les patients traités 24 semaines, mais elle reste faible (49 %) suggérant chez ces patients l’intérêt potentiel d’un traitement prolongé sur 48 semaines. Quelque soit le génotype, les patients qui ont une réponse virologique précoce à la semaine 4, avec une négativation de l’ARN VHC (< 50 UI/ml), ont une meilleure réponse virologique prolongée avec un traitement de 24 semaines versus 16 semaines. Chez les patients qui n’ont pas de réponse virologique précoce, la RVP est aussi significativement plus importante chez les patients traités 24 semaines, mais elle reste faible (49 %) suggérant chez ces patients l’intérêt potentiel d’un traitement prolongé sur 48 semaines.

19. Recherche de l’ARN du VHC à la fin du traitement et 24 semaines après la fin du traitement (1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN 48 sem) 348 rechutes 342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement

20. Impact des doses de ribavirine et de la prescription d’érythropoïétine alpha Étude randomisée chez 146 malades de génotype 1 naïfs Dans cette étude prospective randomisée, les auteurs ont évalué la réponse virologique soutenue chez 146 malades ARN-VHC+, génotype 1 traités soit par PEG-IFN?-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j (groupe 1), soit par PEG-INF?-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j + époétine ? (40 000 U/sem.). L’EPO était instaurée dès J0 si Hb < 15 g/dl, sinon dès que Hb < 15 g/dl. Le taux de Hb était maintenu à 12-15 mg/dl. La réponse virologique en fin de traitement était de 46 %, 31 % et 53 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. La réponse virologique soutenue était de 29 %, 19 % et 49 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. Cette différence était significative quand le groupe 3 était comparé aux groupes 1 et 2. Elle s’explique par un nombre de rechutes beaucoup moins fréquent dans le groupe 3. La proportion des malades ayant un taux de Hb inférieur à 10 mg/dl était de 34 % dans le groupe 1, 9 % dans le groupe 2 et 6 % dans le groupe 3 (p < 0,05 groupe 2 ou 3 versus groupe 1). La dose moyenne de ribavirine réduite était de 179 mg, 27 mg et 102 mg respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. En conclusion, l’EPO réduit de manière significative la fréquence de l’anémie, la nécessité de diminuer la dose de ribavirine et la dose moyenne de diminution de la ribavirine. En revanche, il n’influence pas la RVS.Dans cette étude prospective randomisée, les auteurs ont évalué la réponse virologique soutenue chez 146 malades ARN-VHC+, génotype 1 traités soit par PEG-IFN?-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j (groupe 1), soit par PEG-INF?-2b 1,5 µg/kg/sem. + ribavirine 15,2 mg/kg/j + époétine ? (40 000 U/sem.). L’EPO était instaurée dès J0 si Hb < 15 g/dl, sinon dès que Hb < 15 g/dl. Le taux de Hb était maintenu à 12-15 mg/dl. La réponse virologique en fin de traitement était de 46 %, 31 % et 53 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. La réponse virologique soutenue était de 29 %, 19 % et 49 % respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. Cette différence était significative quand le groupe 3 était comparé aux groupes 1 et 2. Elle s’explique par un nombre de rechutes beaucoup moins fréquent dans le groupe 3. La proportion des malades ayant un taux de Hb inférieur à 10 mg/dl était de 34 % dans le groupe 1, 9 % dans le groupe 2 et 6 % dans le groupe 3 (p < 0,05 groupe 2 ou 3 versus groupe 1). La dose moyenne de ribavirine réduite était de 179 mg, 27 mg et 102 mg respectivement dans les groupes 1, 2 et 3. En conclusion, l’EPO réduit de manière significative la fréquence de l’anémie, la nécessité de diminuer la dose de ribavirine et la dose moyenne de diminution de la ribavirine. En revanche, il n’influence pas la RVS.

21. SVR rate according to cumulative ribavirin exposure

22. L’utilisation d’EPO permet le maintien des doses de ribavirine

24. Conclusion 1 L’analyse dès S4 de la décroissance du taux de l’ARN viral permet de prédire la réponse et d’individualiser le traitement de chaque malade La probabilité de guérison augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable par un test sensible

25. CONCLUSION 2 La durée du traitement doit tenir compte du génotype de la charge virale initiale du degré de fibrose du délai nécessaire pour obtenir une virémie indétectable

26. Survie après TH en EuropeELTR- 01/1988 - 12/2004

27. Histoire naturelle du VHC après TH 95-100 % des malades ARN VHC + avant TH vont récidiver La grande majorité vont développer une hépatite chronique < 10 % feront une hépatite cholestatique fibrosante 10-40 % développeront une cirrhose à 5 ans

28. Traitement anti viral avant la TH Difficile en cas de cirrhose décompensée Risque d’aggravation de la fonction hépatique Risque de sepsis, neutropénie sévère et anémie Effet anti-viral faible à ce stade Cependant, certains patients candidats à la TH : Ont une fonction hépatique conservée (ceux avec CHC) Ont un délai d’attente important avant TH N’ont jamais été traités ou sont des faux non répondeurs

29. Evaluation de l’élasticité hépatique après TH Evaluer la fibrose pendant la première année après TH PBF 1an après la TH chez 52 transplantés pour HVC F0F1= 56% F2= 25% F3= 9.5% F4= 9.5% Fibroscan (médianes à 6,9,12 mois) 6mois 9mois 12 mois F<2 6.6 7.7 6.6 F=2 9.0 10.4 14.1

30. INTERFERON-RIBAVIRINE après TH

31. Etude Transpeg : 100 patients IFN-PEG alpha 90 µg/s + RBV 600 mg/j 1mois puis IFN-PEG 180 µg/s + RBV 1000 mg/J pendant 1 an  A S 52 , RVP 60/97 (62 % ; ITT) ; 75 % en per-protocol A S 78, RVP : 34 % Génotype 1-4, 75 % Génotype 2-3 37 % : utilisation d’EPO IFN-PEG + RBV après TH

32. Tolérance globalement mauvaise 40-80 % diminution de dose 40-50 % arrêt de traitement Anémie ++ 1ère cause d’arrêt de traitement EPO souvent nécessaire Tolérance

33. Eviter la réduction ou l’arrêt de l’IFN-PEG et/ou RBV Adapter la dose de RBV à la fonction rénale Utiliser l’EPO ++ ( 40 % des patients) Durée à adapter à la cinétique de décroissance de la charge virale (poursuivre le traitement au moins 12 mois après l’obtention d’une virémie indétectable) Nouvelles molécules : anti-protéases, anti-polymérases ? Comment améliorer l’efficacité du Tx

34. Telaprevir : résultats de l’étude PROVE 1 Etude de phase II, 250 patients naïfs, génotype 1, cirrhose exclue TVR 750 mg/8 heures, PEG-IFN 180 µg/sem, ribavirine 1000-1200 mg/ Le telaprevir (VX950) est une anti-protéase spécifique du VHC. Il s’agit des résultats intermédiaires de l’étude PROVE 2 qui est une étude de phase II européenne (56 % des malades inclus en France), randomisée en aveugle s’adressant à des patients naïfs, génotype 1, non cirrhotiques. 323 malades ont été randomisés en 4 bras : Bras contrôle : PEG-IFN + ribavirine + placebo pendant 48 semaines Bras B : TVR + PEG-IFN + RBV pendant 12 semaines puis PEG-IFN + RBV pendant 12 semaines Bras C : TVR + PEG-IFN + RBV pendant 12 semaines Bras D : TVR + PEG-IFN pendant 12 semaines La réponse virologique précoce (ARN < 10 UI/ml) à S4 et S12 était significativement meilleure dans les bras TVR+ PEG-IFN+RBV. L’absence de RBV diminue les chances de RVR et RVPc En ce qui concerne les effets secondaires, le TVR entraîne plus de rash cutanés, de prurit, de nausées et d’anémies. Le telaprevir augmente significativement les manifestations cutanées type prurit et surtout rash cutanés. Il s’agit le plus souvent de toxidermie qui restent le plus souvent minimes ou modérées et qui régressent à l’arrêt du TVR. Le risque d’anémie est augmenté dans le bras TVR.PEG/RBV Les arrêts prématurés (dans les 12 premières semaines) liés aux effets secondaires étaient de 13 à 15 % dans le groupe TVR+PEG+RBV contre 4 % dans le groupe contrôle. Pour les bras 12 semaines de traitement, les résultats de RVS étaient disponible après un suivi post-traitement de 24 semaines (RVS24) alors que pour le bras traité 24 semaines, le suivi post TTT était de 12 semaines et donc les résultats disponible correspondent à la réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du TTT (RVS12). Il ne semble pas y avoir de rechute entre RVS12 et RVS24.La RVS12 était de 65 % dans le bras TVR+ PEG-IFN+RBV pendant 24 semaines alors que la RVS24 était de 59 % dans le bras TVR+ PEG-IFN+RBV pendant 12 semaines. La RVS 24 n’était que de 29 % chez les malades traités par TVR+ PEG-IFN pendant 12 semaines. Le risque de rechute dépend de l’existence ou non d’une RVR et de la durée de traitement. Le telaprevir (VX950) est une anti-protéase spécifique du VHC. Il s’agit des résultats intermédiaires de l’étude PROVE 2 qui est une étude de phase II européenne (56 % des malades inclus en France), randomisée en aveugle s’adressant à des patients naïfs, génotype 1, non cirrhotiques. 323 malades ont été randomisés en 4 bras : Bras contrôle : PEG-IFN + ribavirine + placebo pendant 48 semaines Bras B : TVR + PEG-IFN + RBV pendant 12 semaines puis PEG-IFN + RBV pendant 12 semaines Bras C : TVR + PEG-IFN + RBV pendant 12 semaines Bras D : TVR + PEG-IFN pendant 12 semaines La réponse virologique précoce (ARN < 10 UI/ml) à S4 et S12 était significativement meilleure dans les bras TVR+ PEG-IFN+RBV. L’absence de RBV diminue les chances de RVR et RVPc En ce qui concerne les effets secondaires, le TVR entraîne plus de rash cutanés, de prurit, de nausées et d’anémies. Le telaprevir augmente significativement les manifestations cutanées type prurit et surtout rash cutanés. Il s’agit le plus souvent de toxidermie qui restent le plus souvent minimes ou modérées et qui régressent à l’arrêt du TVR. Le risque d’anémie est augmenté dans le bras TVR.PEG/RBV Les arrêts prématurés (dans les 12 premières semaines) liés aux effets secondaires étaient de 13 à 15 % dans le groupe TVR+PEG+RBV contre 4 % dans le groupe contrôle. Pour les bras 12 semaines de traitement, les résultats de RVS étaient disponible après un suivi post-traitement de 24 semaines (RVS24) alors que pour le bras traité 24 semaines, le suivi post TTT était de 12 semaines et donc les résultats disponible correspondent à la réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du TTT (RVS12). Il ne semble pas y avoir de rechute entre RVS12 et RVS24.La RVS12 était de 65 % dans le bras TVR+ PEG-IFN+RBV pendant 24 semaines alors que la RVS24 était de 59 % dans le bras TVR+ PEG-IFN+RBV pendant 12 semaines. La RVS 24 n’était que de 29 % chez les malades traités par TVR+ PEG-IFN pendant 12 semaines. Le risque de rechute dépend de l’existence ou non d’une RVR et de la durée de traitement.

35. Telaprevir :étude PROVE 1

36. R1626 : résultats préliminaires (fin de traitement)104 patients de génotype 1 jamais traités

37. Taux de réinfection élevé Pas d’amélioration de la survie ces dernières années Progression de la fibrose plus rapide après TH Progrès dans les traitements anti-viraux RVP : 30-40 % G-1, 60-70 % G-3 Mais tous les patients ne peuvent pas être traités EPO nécessaire chez 40 % des patients Anti protéase ,polymerase Conclusions et perspectives