1 / 17

Nové aminopyrimidínové deriváty ako inhibítory TAM rodiny

Nové aminopyrimidínové deriváty ako inhibítory TAM rodiny. ___________________________________ Traoré, T.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piguel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V. Eur J Med Chem . 2013 , 70 , 789-801. Marek Ondruš, 12.2.2014. Cieľ, inšpirácia práce.

connor
Download Presentation

Nové aminopyrimidínové deriváty ako inhibítory TAM rodiny

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Nové aminopyrimidínové deriváty ako inhibítory TAM rodiny ___________________________________ Traoré, T.; Cavagnino, A.; Saettel, N.; Radvanyi, F.; Piguel, S.; Bernard-Pierrot, I.; Stoven, V. Eur J Med Chem. 2013, 70, 789-801. Marek Ondruš, 12.2.2014

  2. Cieľ, inšpirácia práce • BMS-777607: • - inhibítor proteínu Met • 2 fáza klinických štúdii • východisková látka pre syntézu selektívnych inhibítorov

  3. Schválené inhibítory Imatinib (STI-571)chronická myeloidná leukémia (CML) Erlotinib (Tarceva) Rakovina pľúc (NSCLC)

  4. Aminofenoxypyrimidíny SN redukcia (a) K2CO3, DMF, 80 °C, 3 h, 87 % (5a), 93 % (5b). (b) Raneyov Ni, H2, MeOH, RT, 5 h, 47 % (6a), 75 % (6b).

  5. Kyseliny pyridónkarboxylové Michaelova adícia + vnútromolekulová cyklizácia hydrolýza (a) 1) DMF, 7 h, 0 °C 2) EDCI, DMAP, 12 h, RT. Výťažky: 8a-e (30, 34, 27, 52 a 21 %). (b) LiOH, THF, 3 h, RT. Výťažky: 9a-e (98, 96, 90, 96 a 92 %).

  6. Couplingové reakcie (a) TBTU, DIPEA, DMF, 0 °C. 4 h (b) TBTU, DIPEA, DMF, 60 °C, 4 h. Výťažky: 11a-e (82, 82, 84, 88 a 84 %). (c) p-MeO-benzylamín, Cs2CO3, DME, reflux, 6 h. Výťažky: 12a-e (85, 90, 77, 94, 83 %). (d) TFA, DCM, reflux, 6 h. Výťažky: 13a-e (74, 55, 83, 68 a 91 %). (e) Cs2CO3, DME, reflux, 2 h, amín: 4-(2-aminoetyl)morfolín alebo metylamín. 76 % (14) a 55 % (15).

  7. TBTU O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N´,N´-tetrametylurónium tetrafluoroborát

  8. TBTU pri 60 °C

  9. Aminofenoxypyrimidíny redukcia SN (a) K2CO3, DMF, 80 °C, 3 h. Výťažky: 58 % (17). (b) K2CO3, DMF, 60 °C, 30 min, p-MeOebenzyl-NH2. Výťažky: 26 % (18a) alebo MeNH2, výťažok: 16 % (20). (c) Zn, NH4Cl, MeOH/THF, 1:1, RT, 1 h. Výťažky: 96 % (19a), 99 % (19b).

  10. Vhodná poloha NH2 skupiny? (a) TBTU, DIPEA, DMF, 0 °C, 4 h. Výťažky: 85 % (20a), 40 % (20b). (b) TFA, DCM, reflux, 12 h, Výťažok: 85 % (21).

  11. Vhodná poloha NH2 skupiny? • Prítomnosť NH2 skupiny je veľmi podstatná, predstavuje donor vodíkových väzieb pre väzbu s M606 v Tyro3 a s M1160 v 3F82 štruktúre Met • Veľmi podobné selektívne profily 13d a 21  poloha NH2 skupina nezohráva úlohu v inhibícii • Menej aktívne voči voči Braf a EGFR ako BMS-777607  vyššia selektivita voči HGFR/TAM

  12. Pyridínový či pyrimidínový kruh? - Prítomnosť etoxy skupiny nezohráva úlohu v inhibičnej aktivite - 21 je menej aktívna voči Braf a EGFR ako BMS-777607 vyššia selektivita voči HGFR/TAM

  13. Prítomnosť/neprítomnosť F (a) TBTU, DIPEA, DMF, 0 °C, 4 h, potom 60 °C, 12 h. Výťažok: 72 % (22). (b) 1) p-MeOebenzyl-NH2, DME, reflux, 6 h. 2) TFA, DCM, reflux, 12 h. Výťažok pre 2 kroky: 69 % (23).

  14. Prítomnosť/neprítomnosť F • Veľmi podobné selektívne profily zlúčenín 13d a 23 prítomnosť F nezohráva úlohu v inhibičnej aktivite

  15. Substitúcia terminálneho fenylu? • Pridanie substituentov (F, CH3) do polohy orto nemá vplyv na inhibičnú aktivitu voči Axl a Met, aktivita voči Tyro3 a Mer je zrušená  zvýšená selektivita • Pridanie substituentov do polohy meta 13b vedie k strate aktivity voči Tyro3

  16. NH- substituované inhibítory • Zlúčeniny nesúce –NH skupinu na pyrimidínovom kruhu (namiesto NH2) sú neaktívne, pretože substituenty bránia vytvoreniu vodíkových väzieb v ATP väzbovom mieste • výnimkou je zlúčenina 14

  17. Výsledky práce • všetky aktívne testované zlúčeniny majú menšiu účinnosť voči Braf, Abl1, Tyro3 a Mer • nasyntetizované zlúčeniny majú lepšie selektívne vlastnosti ako BMS-777607 • zlúčeniny 13c, 13d, 14 a 21 predstavujú selektívne inhibítory Axl a Met • prítomnosť NH2 skupiny potrebná ako donor vodíkových väzieb 13d, 21 • prítomnosť pyrimidínového kruhu zvyšuje selektivitu 21 • orto substituovaný terminálny fenyl zvyšuje selektivitu voči Axl a Met 13a, 13c • - poloha NH2 skupiny nezohráva úlohu v inhibičnej aktivite 13d / 21 • - prítomnosť F na centrálnom benzéne nezohráva úlohu v inhibičnej aktivite 13d / 23 • meta substituovaný terminálny fenyl ruší inhibičnú aktivitu 13b • NH substituované zlúčeniny sú neaktívne, výnimkou je štruktúra s morfolínom 14

More Related