BIMP- 2007

1. Génétique adaptative des pathogènes Sélection et neutralité Episodes sélectifs & signatures à court terme Comparaison au(x) ‘standard(s)’ du polymorphisme neutre Un exemple: chimiorésistances chez Plasmodium falciparum Jeux de séquences codantes & signatures à long terme Effets des mutations: retour sur le code génétique Le standard neutre trouvé au sein de la séquence Nouvelles façons de s’interroger sur la sélection BIMP- 2007

2. AA w w w AA Aa aa Aa aa Qu’est-ce que la sélection naturelle? Relative à un environnement et aux phénotypes en présence Relative à un locus dont elle affecte le polymorphisme différemment qu’observé aux ‘locus (non-voisins)de polymorphisme neutre’ Génotypes => Phénotypes différant par leur nombre moyen de descendants w BIMP- 2007

3. Différentes formes de sélection Chromosomes homologues (haplotype) mutations neutres mutations sélectionnées BIMP- 2007

4. Sélection positive Sélection purifiante  w <  w > Aa Aa w w w w AA AA aa aa Auto-stop=> diversité & déséquilibre de liaison

5. Sélection balancée w > max( , )  w >  w < Aa Aa Aa w w w w w w AA AA aa aa AA aa ou Confrontation entre marqueurs (Diversité, LD, F-stats) Sélection positive Sélection purifiante

6. peu d’allèlesfréquents qques allèlesà mêmes frqces Test d’Ewens-Watterson occurrence allèles Tests de Tajima et de Fu & Li Neutralité Sélection positive Sélection balancée Un allèle trop fréquent

7. = 2N. µ = 1/ 2N Taux de fixation neutre: 2N. µ . 1/ 2N = µ Quantité attendue de polymorphismeneutre à toute date t: q = 4.N.µ Fréquence 1 temps 0 N individus diploïdes & µ:taux d’apparition probabilité de fixation (Stabilité démographique)

8. qutilise le nombre Sde sites polymorphes dans l’échantillon S qutilise le nombre moyen pde mutations entre deux haplotypes p q - q p S D = ½ q - q Var( ) p S Test de neutralité de Tajima quantifier l’attendu neutre de polymorphisme q de deux manières D < 0 sélection positive (ou goulot d’étranglement) D > 0 sélection balancée (ou expansion)

9. Identifier les bases moléculaires d’une adaptation: comparaison au(x) ‘standard(s) neutres ’ • Entre marqueurs [de polymorphisme statistiquement] indépendants(F-stat’s, He, p, Dde Tajima, F de Fu & li …)

10. Statistique Sélection positive D de Tajima Diversité Déséq. Liaison Position sur la séquence Identifier les bases moléculaires d’une adaptation: comparaison au(x) ‘standard(s) neutres ’ • Affinement autour du marqueur soupçonné Patrons de fréquence Le long de l’haplotype

11. Ex: chimiorésistances chez Plasmodium falciparum Sélection, adaptation et pathogènes BIMP- 2007

12. Sensibles R Afriq+Asie R Am.Sud Résistance à la chloroquine chez P. falciparum Wootton et al. 2002

13. 1970-75 1977 1978 Sensibles R Afriq+Asie R Am.Sud différenciation locus-dépendant Résistance à la chloroquine chez P. falciparum Wootton et al. 2002

14. 3 4 = 64 codons pour 21 informations différentes Séquences codantes & signatures à long terme de la sélection

15. STOP UAA UGA UAG

16. Standard neutre polymorphisme neutre Même gène i.e. mêmes impacts de mutation, dérive, migration et reproduction phénotype différent peut en plus donner prise à la sélection Mutation synonyme: ne change rien à la protéine Mutation non-synonyme: change la protéine

17. 1 0 temps 1 Test de sélection: dN / dS dN/dS =1neutralité 0 dN/dS >1sélection positive dN/dS <1sélection purifiante Fréquence synonymes fixées Taux de substitution synonyme dS: synonymes polymorphes Taux de substitution non-synonyme dN

18. Phylogénie Patron de mutations (ML) Codon(y) A T C G AT C G Codon(x) • Comparaison de modèles de sélection des codons (Maximum de vraisemblance ‘ML’) • Identification codons sous sélection positive (Statistiques Bayesiennes) Séquence (codante)

19. Différence de ln(vraisemblance) 0 < w < 1 w dN 0 0 w = 2 c(1ddl) dS w & p 0 0 0 < w < 1 w = 1 M M M M 0 1 7 8 1a 2a w , w , p & p 0 0 < w < 1 w = 1 2 0 2 0 1 w < 1 & p 1 i i w < 1, w , p & p w >1 w >1 + + i i 2 + 0 pi Modèles Nb paramètres M 0

20. Génome du pathogène Dérive immunitaire ? Adaptation ? diversifiante ? Pathogènes & interactions hôtes-pathogènes Virulence?

21. dN w = dS Virus HIV différents de patients différents Sélection positive 1 Sélection purifiante contraintes Choisy et al. 2004

22. Sites de glycolisation dN w = dS Virus HIV différents de patients différents Sélection positive 1 Sélection purifiante contraintes Choisy et al. 2004

23. Carbohydrate CD4 gp120 HIV-1 Glycosylation site Aux seins de patients humains : ce n’est nidN/dS ni dN mais dS qui explique la virulence ! Lemey et al. 2007 Adaptation à (très) long terme: se ‘masquer’ efficacement Choisy et al. 2004

24. Pneumonies, méningites, Septicémies, infections oculaires pharyngites, dermatoses, pneumonies choc toxiques… N=5 N=2 Nouveau-né: septicémies,méningites, pneumonies… Homme adulte: Infections urinaires, dermatoses… Flore humaine‘normale’ N=2 N=2 N=1 Evolution du parasitisme chez Streptococcus Anismova et al. 2007

25. 1736 ‘gene-clusters’ => 136 avec sélection positive N= 38 N = 96 Très fort avantage P << 5% de M1a sur M2a (ou M8 sur M7) Avantage P = 5% de M1a sur M2a (ou M8 sur M7) 0 % parmi les gènes ‘pathogènes-spécifiques’!

26. Sang Fluide cerebrospinale Cellule épithéliale 29 % de cas de sélection positive chez pathogènes =cas connus d’expression tissu-spécifique S. pyrogenes