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SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI

SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI. Studi pre-clinici. Studi clinici. Fase registrativa. Richiesta di commercializzazione. FASE I (soggetti sani, ~20-80 ). Scoperta e selezione delle molecole. FASE II (pazienti, ~ 100-200). Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA). Studi su animali.

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SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI

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Presentation Transcript

  1. SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa Richiesta di commercializzazione FASE I(soggetti sani, ~20-80) Scoperta e selezione delle molecole FASE II(pazienti, ~100-200) Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE III(pazienti, ~1000-3000)

  2. Approccio “compound-based” • composti naturali • analoghi di agonisti endogeni Approccio “target-based”

  3. QUALI BERSAGLI?

  4. QUALI BERSAGLI? • enzimi • recettori • canali ionici; proteine di trasporto • ormoni; fattori di crescita • DNA/RNA; ribosoma; fuso mitotico • meccanismi chimico-fisici di natura diversa

  5. TARGET VALIDATION Tecniche in vitro

  6. TARGET VALIDATION Tecniche in vitro Tecniche in vivo

  7. RNA INTERFERENCE AND SHORT INTERFERING RNA (siRNA)

  8. TARGET DRUGGABILITY: definisce la capacità di un bersaglio di venire modulato in modo efficace da un ligando a basso peso molecolare con proprietà biochimico-fisiche e farmacocinetiche appropriate perché possa diventare un farmaco adatto all’impiego terapeutico desiderato

  9. HIGH-THROUGHPUT SCREENING: screening (di una serie di composti) allo scopo di identificare degli “hit” in un saggio in vitro, generalmente effettuato in modo automatizzato.

  10. High throughput screening (HTS)

  11. High throughput screening (HTS)

  12. High throughput screening (HTS)

  13. FASE “HIT-TO-LEAD”

  14. HIT: composto attivo primario dotato di proprietà di legame non promiscue e che supera un valore soglia predeterminato in un dato tipo di saggio

  15. LEAD: un composto che fa da prototipo per una data struttura chimica che mostra attività e selettività in uno screening rilevante dal punto di vista biochimico o farmacologico. Di solito costituisce la base per un processo di ottimizzazione e sviluppo, allo scopo di identificare un composto candidato per l’impiego clinico.

  16. VERIFICA degli “HITS” re-testing generazione di curve dose-risposta test ortogonali screening secondario “maneggevolezza” chimica Valutazione della proprietà intellettuale Test biofisici Hit ranking & clustering

  17. GENERAZIONE DI “LEADS” elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame all’albumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità “druglikeness” capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità metabolizzazione lenta selettività verso altri bersagli correlati

  18. Log P = log10 del coefficiente di ripartizione (P) tra fase organica (o) e fase acquosa (a) P = [F]o/[F]a DRUGLIKENESS Regola di Lipinsky (regola del 5): peso molecolare < 500 cLogP < 5 gruppi donatori di legami H < 5 gruppi accettori di legami H < 10 legami ruotabili <10

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