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SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI. Studi pre-clinici. Studi clinici. Fase registrativa. Richiesta di commercializzazione. FASE I (soggetti sani, ~20-80 ). Scoperta e selezione delle molecole. FASE II (pazienti, ~ 100-200). Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA). Studi su animali.
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SCOPERTA E SVILUPPO DEI FARMACI Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa Richiesta di commercializzazione FASE I(soggetti sani, ~20-80) Scoperta e selezione delle molecole FASE II(pazienti, ~100-200) Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE III(pazienti, ~1000-3000)
Approccio “compound-based” • composti naturali • analoghi di agonisti endogeni Approccio “target-based”
QUALI BERSAGLI? • enzimi • recettori • canali ionici; proteine di trasporto • ormoni; fattori di crescita • DNA/RNA; ribosoma; fuso mitotico • meccanismi chimico-fisici di natura diversa
TARGET VALIDATION Tecniche in vitro
TARGET VALIDATION Tecniche in vitro Tecniche in vivo
RNA INTERFERENCE AND SHORT INTERFERING RNA (siRNA)
TARGET DRUGGABILITY: definisce la capacità di un bersaglio di venire modulato in modo efficace da un ligando a basso peso molecolare con proprietà biochimico-fisiche e farmacocinetiche appropriate perché possa diventare un farmaco adatto all’impiego terapeutico desiderato
HIGH-THROUGHPUT SCREENING: screening (di una serie di composti) allo scopo di identificare degli “hit” in un saggio in vitro, generalmente effettuato in modo automatizzato.
HIT: composto attivo primario dotato di proprietà di legame non promiscue e che supera un valore soglia predeterminato in un dato tipo di saggio
LEAD: un composto che fa da prototipo per una data struttura chimica che mostra attività e selettività in uno screening rilevante dal punto di vista biochimico o farmacologico. Di solito costituisce la base per un processo di ottimizzazione e sviluppo, allo scopo di identificare un composto candidato per l’impiego clinico.
VERIFICA degli “HITS” re-testing generazione di curve dose-risposta test ortogonali screening secondario “maneggevolezza” chimica Valutazione della proprietà intellettuale Test biofisici Hit ranking & clustering
GENERAZIONE DI “LEADS” elevata affinità per il target (< 1 µM) possibilità di modificazione chimica libertà da vincoli di proprietà intellettuale mancanza di interferenza con gli enzimi P450 o con le proteine di trasporto della famiglia ABC mancanza di legame all’albumina del siero solubilità in acqua (> 100 µM) stabilità “druglikeness” capacità di permeare attraverso le membrane cellulari attività biologica significativa in un saggio cellulare mancanza di citotossicità metabolizzazione lenta selettività verso altri bersagli correlati
Log P = log10 del coefficiente di ripartizione (P) tra fase organica (o) e fase acquosa (a) P = [F]o/[F]a DRUGLIKENESS Regola di Lipinsky (regola del 5): peso molecolare < 500 cLogP < 5 gruppi donatori di legami H < 5 gruppi accettori di legami H < 10 legami ruotabili <10