Ricerca e Sviluppo dei Farmaci

1. Ricerca e Sviluppo dei Farmaci “Il Farmaco quale esempio di collaborazione Pubblico-Privato: Nuove frontiere, realtà e prospettive occupazionali” Dr. Claudio Fracasso Assistant Regional Director Clinical Research & Development Wyeth Research, Wyeth Lederle SpA, Italy

2. PAUL EHRLICH (1854-1915) La teoria della “Therapia sterilisans magna” conosciuta come la teoria della “pallottola magica”. Basata sulla “affinità chimica tra molecole coloranti e i recettori nutrizionali delle cellule batteriche o per sfruttare eventuali proprietà battericide del colorante stesso o per modificare le formule dei coloranti in modo da inserire agenti velenosi per i batteri o i protozoi infettivi.” (Die experimentelle Chemotherapie der Spirillosen) Il primo “farmaco” frutto di una ricerca specifica fu il Salvarsan 606 (1909), un derivato arsenicale attivo contro il Treponema pallidum agente della sifilide. Le origini……………..

3. Oggi, la ricerca farmaceutica……………..(1) PAESI EU 18’495 Milioni di € USA 24’633 Milioni di € GIAPPONE 6’744 Milioni di € Fonte Farmindustria in 5° Rapporto Nazionale OsSC 2006

4. Oggi, la ricerca farmaceutica……………..(2)

5. I COSTI ED I RISCHI DELLA R&S CLINICAL DISCOVERY PRE-CLINICAL 15 Anni di sviluppo 860 Milioni di USD 20’000 USD/Paziente arruolato 1:10’000 Possibilità di successo 1:100 Possibilità di registrazione 1:3 Possibilità di generare utili

6. LE FASI DI SVILUPPO DEL FARMACO Discovery Pre-Clinical Fase I Fase II Fase III Sviluppo chimico chimico-analitico, formulativo, farmacologico e tossicologico, in vitro ed in vivo SPERIMENTAZIONE CLINICA Studi su effetti cronici (teratogenicità, carcinogenicità, riproduzione) LEARN & CONFIRM

7. SPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase I Fase I Fase II Fase III • Prima somministrazione uomo • Tollerabilita’ (Definizione della MTD) • Farmacocinetica • Farmacodinamica • Su un limitato numero di volontari (sani) • Coinvolge Clinici e (auspicabilmente) Farmacologi Clinici

8. SPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase II Fase I Fase II Fase III • Tollerabilita’ • Attività - Efficacia • Dose - ranging • Un limitato numero di pazienti (di solito fino a 200)

9. SPERIMENTAZIONE CLINICA : Fase III Fase I Fase II Fase III • Conferma dose • Studi comparativi • Indicazioni specifiche • Popolazioni specifiche • Eventi avversi/dosi • SU un numero esteso di pazienti (1000-3000)

10. SPERIMENTAZIONE CLINICA : Il Risultato !

11. farmaco valore efficacia, tollerabilità

12. LA FASE IV I II III FASE IV • Conferma efficacia e tollerabilità diversi setting assistenziali • Confronto con altri farmaci • Sviluppo di strategie terapeutiche • Benefici / rischi a lungo termine

13. Trasferimento dalla ricerca di base alla clinica Trasferimento dalla clinica alla assistenza

14. Come regolamentare la Sperimentazione: • La Sperimentazione Clinica basa il suo rigore scientifico e metodologico sulla base di documenti condivisi con gli Sperimentatori ed approvati dai Comitati Etici e dalle Autorità Competenti: • Protocollo • Consenso Informato per il paziente • Schede tecniche del prodotto (I.D.B., I.M.P.D. o corrispondenti) • Accordi economici e coperture assicurative

15. La Sperimentazione deve seguire: Direttive Europee: EU Directive 2001/20/CE Commission Directve on GMP 2003/94/EC Commission Directive on GCP 2005/28/EC Leggi Locali: D.L. n.211 del 2003 e successivi Decreti attuativi Linee Guida EMEA: ADR Reporting 2006 CTA Guideline rev 2 EC Guidance rev1 EudraCT Guidance rev1 EudraVigilance CT guidance Annex 13 Manufacture of IMP, July 2003 Regolamentazioni Internazionali: ICH-Good Clinical Practice e corrispondente FDA Principi fondamentali di Etica condivisi: Dichiarazione dei Diritti fondamentali dell’Uomo e Dichiarazione di Helsinki

16. Dal 25 Maggio 2000 è attivo l’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC) • Monitoraggio ed analisi delle sperimentazioni cliniche sul territorio Italiano • Raccordo con il database EudraCT • Supporto alle attività dei CE locali • Realizzazione di iniziative di formazione per il personale coinvolto nelle sperimentazioni http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it

17. Andamento delle Sperimentazioni Cliniche in Italia (2000-2005) Sperimentazioni Totali: 3527

18. Distribuzione per Area Terapeutica - Italia 55% delle Sperimentazioni

19. Distribuzione per Sponsor - Italia 285 Promotori Profit 50% dei Trial sono svolti da 15 Aziende

20. Quale il ruolo delle Aziende Farmaceutiche • Ruoli diversi: ricerca di base, ricerca clinica, sviluppo medico, affari regolatori, sviluppo farmaceutico, statistica e gestione dati, epidemiologia, marketing, informazione scientifica, … • Responsabilità: sul progetto ed ai risultati, rispetto alla normativa, etiche nei confronti dei pazienti, scientifiche • Competenze: tecniche nel ruolo e capacità di lavorare in team • Competenze manageriali: gestire le risorse umane ed economiche

21. Quali gli ostacoli e le nuove opportunità Le sperimentazioni cliniche sono via via più complesse, più costose e più lunghe …….. Non sempre l’innovazione viene realmente premiata……… I processi approvativi sono ancora lunghi e complessi………..

22. Quali gli ostacoli e le nuove opportunità LA CULTURA DELLA RICERCA CLINICA: LO SPERIMENTATORE * * “A recent Association of American Medical Colleges task force on clinical research reccomended that physicians receive a more thorough education in the principles of translational and clinical research during both medical school and residency training.”** * Da JAMA 2005;294:1343 ** Da Annals Int Med 2006;145:795

23. Le nuove frontiere (1) La BIOSIMULAZIONE Sviluppo di software in grado di effettuare trial clinici virtuali (già utilizzati nel campo della Artrite Reumatoide e del Diabete). Consente di testare le ipotesi iniziali prima ancora di effettuare test in vivo o di programmare sperimentazioni cliniche. La TOXICOGENOMICA Analisi della espressione genica applicata alla tossicologia. La toxicogenomica simula l’attività di un organo (fegato, cuore, etc.) e permette di prevedere come questo risponderà se esposto ad un particolare farmaco. Consente di prevedere possibili problemi di sicurezza o potenziali reazioni avverse prima ancora di iniziare un trial clinico.

24. Le nuove frontiere (2) LA FARMACOGENETICA La farmacogenetica si occupa delle variazioni genetiche della risposta ai farmaci. L’obiettivo di tale scienza è la terapia adattata al singolo paziente.

25. La Farmacogenetica

26. La Farmacogenetica: un esempio La N-acetiltransferasi epatica è più lenta in circa il 50% dei soggetti US. ACETILATORI LENTI ACETILATORI VELOCI sono più suscettibili agli effetti indesiderati dei farmaci eliminati per acetilazione: neuriti periferiche da isoniazide lupus eritematoso da idralazina o procainamide sedazione e nausea da fenelzina tali individui richiedono dosi più elevate o più frequenti dei farmaci che vengono acetilati (p. es., l'isoniazide) per ottenere la risposta terapeutica desiderata. Essi hanno inoltre una maggiore probabilità di sviluppare epatotossicità dovuta all'accumulo di acetilidrazina.

27. Conclusioni (1) L’industria farmaceutica in Italia dà lavoro al 2.8% degli occupati e circa uno su dieci di questi si occupa direttamente o indirettamente di ricerca. Le spese di Ricerca e Sviluppo nel settore farmaceutico assorbono il 18-20% dei fatturati delle Aziende. Sicuramente uno dei principali motivi di “successo” è appunto la capacità di attrarre sia risorse finanziarie che umane.

28. Conclusioni (2) Ma il processo di “cross-fertilization”, ovvero il travaso reciproco di conoscenze scientifiche e manageriali tra Università e settori produttivi, seppur avviato non ha ancora prodotto i frutti auspicati venendo ancora a mancare la “Cultura della Ricerca”. • Il settore rimane comunque ricco di prospettive: • Nuovi farmaci (tradizionali e biotech) • Nuovi approcci (Farmacogenetica, Adaptive Trials) • Modelli manageriali e lavoro di Team internazionali

29. Conclusioni (3) 2100 (?) : Aspettativa di vita media prevista 96 anni 2000 : Aspettativa di vita media 78-83 anni 1920 : Aspettativa di vita media 54 anni