BORDETELLA

1. BORDETELLA Danışman Prof. Dr. Mahmut Baykan Hazırlayan Arş. Gör. Dr. Özlem Ögüç Şanlı

2. Bu cins içinde gram negatif,küçük ,zorunlu aerop, B.bronchiseptica dışında hareketli,nonfermentatifkokobasiller bulunur • İnsanlarda hastalığa neden olan boğmaca etkeni olan Bordetellapertussis • Boğmacaya benzer,ancak daha hafif bir klinik tablo oluşturan B.parapertussis ve çeşitli hayvanlarda,nadiren de insanlarda bronkopulmoner enfeksiyonlara neden olan B.bronchiseptica olmak üzere üç türü vardır

3. Tarihçe ve Epidemiyoloji • Hastalığın etkeni olan Bordetella Pertussis ilk olarak 1906 yılında izole edilmiştir. • Tarihte boğmacaya dair ilk salgın 16. yy’da tarif edilmesine rağmen; özellikle 1900’lerin başında tüm dünyada en sık görülen çocukluk çağı enfeksiyonlarından biri haline gelmiş ve çocukluk çağı morbiditesinin en büyük sebebini oluşturmuştur. • Boğmaca aşılaması, 1900’li yıllardan beri yapılmaktadır. • Genişletilmiş Bağışıklama Programının (GBP) 1974 yılında başlatılması ile tüm dünyada aşılama oranları yükselmiş ve 1990’lı yıllardan itibaren boğmaca insidansında önemli bir azalma olmuştur • Ancak, son yıllarda boğmaca vakalarında yeniden belirgin bir artış gözlenmektedir.

5. Tarihçe ve Epidemiyoloji • Birçok ülkede aşılama oranları %80’lerin üzerinde olmasına karşın, boğmaca 3-4 yılda bir pik yapmaya devam etmekte, yılda 50 milyon enfeksiyona, 300.000 ölüme ve bebeklerde %4 mortaliteye neden olmaktadır • DSÖ verilerine göre, boğmaca enfeksiyonundan 2002 yılında 294.000, 2004 yılında ise 236.844 ölüm olmuştur. • Dünya Sağlık Örgütü, 2000 yılına kadar boğmaca insidansının 1/100.000’nin altına inmesini hedeflemiştir. • Ancak, Tablo 2’de görüldüğü gibi ABD de dahil birçok gelişmiş ülkede hedeflenen insidansa henüz ulaşılamamıştır.

8. Her ne kadar 1980’lerde boğmaca insidansının bir miktar arttığı belirtilmişse de, tanıda kullanılan testlerdeki gelişmelerin ve özellikle adolesanlar ile adult vakaların bu artışa neden olduğu düşünülmektedir • Hastalık 3-5 yılda bir artan çevrimler halinde endemiler yapmaktadır • Ev içinde temas edenlerden bağışık olmayanların %90 gibi büyük bir bölümü hastalığı almaktadır

9. Türkiye’de boğmaca aşısı, 1968 yılında difteri-tam hücreli boğmaca-tetanoz (DBT) aşısı şeklinde yaşamın ilk yılında üç doz (2, 3 ve 4. ayda) ve 16-24 aylık iken pekiştirme dozu olacak şekilde uygulanmaya başlamıştır • Ulusal Aşı Kampanyası ile önceki yıllarda %20-30’larda olan DBT aşılama oranları 2001 yılına gelindiğinde %80’lere ulaşmıştır • Buna parelel olarak, boğmaca vaka sayısı ve insidansında önemli düşüş olmuştur

10. Ancak, insidanstaki düşüşe rağmen, boğmaca ülkemizde hala tüm yaş gruplarını özellikle ergen, erişkin ve bebekleri etkileyen bir enfeksiyon hastalığı olmaya ve siklik patern göstermeye devam etmekte, 3-5 yıl aralıklarla salgınlar yaparak morbidite ve mortaliteye yol açmaktadır

12. Bordetellapertussis • Bordetella türleri, üreme ve biyokimyasal özellikleri ile antijenik yapılarına göre birbirlerinden ayrılabilirler • Bordetellapertussis, kanlı agar ve MacConkeyAgar’da üreyebilen diğer türlerin aksine rutin besiyerlerinde üretilemez • Üreyebilmesi için besiyerlerineagarın bakteriler üzerindeki toksik etkisini absorbe etmek amacıyla kömür,nişasta,kan veya albumin gibi bazı maddelerin eklenmesi ve nikotinamid de ilave edilmesi gereklidir

14. Boğmaca, B.pertussis’in bronşlardaki silliepitele yapışması,burada çoğalarak lokal doku hasarı meydana getirmesi ve sistemik toksik etkinin oluşmasıyla ortaya çıkan bir üst solunum yolu enfeksiyonudur • Boğmaca sadece insanlarda görülür, her yaşta görülebilir • Özellikle aşılanmış toplumlarda olguların yarısı altı aydan küçük bebeklerdir

15. Aşılı kişilerde de,bağışıklığın yaşla azalması ve aşılı toplumlarda hastalık olmadığı için bağışıklık sisteminin uyarılmasındaki eksikliklere bağlı olarak genç erişkinlerde de %10 oranında görülebilmektedir • B.pertussis solunum yoluyla vücuda girdikten sonra silialı solunum yolu hücrelerine tutunur • Bu bakteriyel aderanstan sorumlu olan faktörler pertussis toksini ve filamentözhemaglütininlerdir

16. Flamentözhemaglutininlersilialıepitel hücrelerindeki glikopeptidlere ve polimorf nüveli lökositler üzerindeki CR3 reseptörlerine • Pertussis toksini ise silialıepitel hücrelerindeki laktosilseramide ve fagositer hücrelerdeki reseptörlerine bağlanır • Yapışma tamamlandıktan sonra B.pertussis çok sayıda toksin salgılar ve bu toksinlerin koordine etkileri sonucu boğmacanın klinik bulgu ve belirtileri ortaya çıkar

18. Pertussis toksini bakterinin en önemli toksinidir ve A-B alt birimlerinden oluşur • A parçası asıl aktif bölümüdür ve G1 proteini adı verilen yüzey membran proteinleri için ADP ribozile edici etki gösterir • Böylece hücre yüzeyi reseptörlerinden hücre içi mediatör sistemlerine uyarıların transferi engellenir

19. Sonuçta cAMP düzeyleri kontrolsüz kalır, buna bağlı olarak da solunum sistemi sekresyonları ve mukus üretimi artar • Pertussis toksinine karşı oluşan antikorlar boğmacaya karşı bağışıklığı sağlar • Adenilatsiklaz toksini B.pertussis’inepitel hücrelerine yerleşme aşamasında, bakterinin vücut savunmasından korunmasını sağlayan en önemli yapıdır

20. Trakealsitotoksin, enfeksiyonun ilk evrelerinde toksin düzeyi düşük iken siliaların hareketini inhibe edici etki gösterir • Toksin miktarının bol olduğu, hastalığın ilerleyen dönemlerinde, silliepitel hücrelerini tahrip eder • Böylece solunum sisteminin doğal temizleme mekanizması bozulur ve boğmaca için tipik olan öksürüğe neden olur

21. Trakealsitotoksin ayrıca IL-1 salınımına neden olarak ateş oluşturur • Dermonekrotik toksin damar duvarındaki düz kasların kontraksiyonuna yol açarak iskemiye neden olur • Bu toksin boğmacadaki lokal doku hasarından sorumludur • Pertactinmembran proteini olup hücreye yapışmada hemaglutininlere yardım eder

22. B.pertussis’inlipopolisakkarit tabakasında lipid A ve lipid X olmak üzere iki lipid bulunur • Her iki lipopolisakkarit de alternatif yoldan komplemanın aktivasyonunu uyarabilir ve sitokinsalınımına neden olabilirler • Tüm bu toksinlerin birlikte olan etkileri sonucu, silialıepitel yıkımı ile hava yolunun doğal temizleme mekanizması bozulur, salgılar birikerek küçük bronş ve bronşiolleri tıkarlar

23. Bu salgıları atma çabası sonucu zorlu yineleyen, uzun öksürük nöbetleri ortaya çıkar • Yapışkan materyal farinkste toplanınca, öksürük nöbeti kusma ile sonlanır • Solunum yollarında hava boşaldığı için, vokal kordlar boyunca derin inspirasyon yapılır ve boğmaca için tipik olan iç çekme sesi duyulur

24. Klinik Önemi • Hastalık 6-20 günlük (ort. 10 gün) kuluçka döneminden sonra başlar ve başlıca üç dönem halinde seyreder • Kataral dönemde burun akıntısı, halsizlik, iştahsızlık, hafif ateş gibi soğuk algınlığına benzer bulgular vardır • Bulaştırıcılık en fazla kataral dönemdedir

26. Paroksismal öksürük dönemi 7-10 gün sonra başlar • Kuru öksürük giderek artar ve daha çok geceleri nöbetler şeklinde gelir • Nöbetler ardarda öksürük, morarma, kusma ve sesli bir iç çekme ile karakterizedir ve belirgin bir lenfositoz vardır

27. İyileşme(konvelesan) dönemi iki-altı hafta sonra başlar • Bu dönemde nöbetler giderek seyrekleşir ve üç-dört haftada hastalık iyileşir • Daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde atipik semptomlar, ne olduğu belirsiz ve uzun süren öksürüklerden oluşur • Atipik boğmacanın ayırıcı tanısı, adenovirüs, parainfluenza virüs, respiratuarsinsityal virüs, Chlamydophilapneumoniae ve Mycoplasmapneumoniae’nin sebep olduğu bronşit ve üst solunum yolları enfeksiyonlarını kapsar

28. Boğmacalı yenidoğanlarda hastalık, öksürük olmadan apne ve boğulma şeklinde görülebilir • Morbidite ve mortalite oranları, yeni doğanlarda diğer yaş gruplarına göre daha fazladır • Yetişkinlerde adolesanlara göre daha fazla komplikasyon görülür • Yakın zamanda Bordetella enfeksiyonlarının, kronik bronşitin akut şiddetlenmesinde büyük rol oynadığı gösterilmiştir

29. B.pertussis insandan insana solunum damlacıklarıyla taşınır ve yüksek derecede bulaşıcıdır, duyarlı olan konakların %80 ile %90’ını enfekte eder • B.pertussis’in taşıyıcı durumu tanımlanmamıştır

30. TANI • Boğmacanın kesin tanısı hastalık materyalinde etkenin üretilmesi ile konulur • Kültürde mikroorganizmanın üreme olasılığı, hastalığın birinci döneminde en yüksektir • B.pertussis izolasyonu için nasofaringealsürüntü örnekleri alınmalıdır • Bir başka yöntem laboratuvarlarda hazırlanan Bordet-Gengou plak besiyerine hastanın öksürtülmesidir

32. Ekimler en kısa sürede mümkünse hasta başında yapılmalıdır • Bordet-Gengou(gliserin,patetes,kan)besiyerinin geleneksel kullanımının yerini %5-10 kanlı ve sefalosporinlicharcoalagar(Columbia agar(C-17’ye % 0,2 g aktif charcoal ve %5-10 defibrine koyun kanı eklenerek hazırlanır) gibi özgül bir besiyeri almıştır • Örnek besiyerine 35 ⁰C de nemli ortamda inkübe edilmelidir • Uzun inkübasyon (örneğin 7-12 gün) gereklidir fakat en iyi kültür koşullarının kullanılmasına rağmen, enfekte hastaların yarıdan azında pozitif kültür sonuçları elde edilir • Yapılan kültürlerde üreyen bakteriler mikroskopik ve koloni özellikleri, spesifik antiserumlarlaaglutinasyonları ve immünfloresan yöntemle boyanma özelliklerine göre identifiye edilirler

35. Serolojik tanı metotları, genellikle B.pertussise olan immün cevapların saptanmasıyla sınırlıdır • ELISA; PT(pertussis toksin), FHA(Filamentözhemaglutinin), fimbria, pertaktin ve sonike edilmiş pertussis hücrelerine karşı,, immunglobulin A(Ig A), IgG ve IgM seviyelerini ölçmede kullanılır • ELISA ile saptandığı üzere, enfekte olan insanların en az %90’ı semptomlar görüldükten 3-4 hafta sonra PT ve FHA’ne karşı IgG geliştirir

36. Şu anda, serokonversiyonun gösterilmesi ya da PT’ye karşı IgG’ninkonsantasyondaki belirgin artış en duyarlı ve özgül serotanısal test olarak kabul edilir • Diğer hiçbir Bordetella türü PT’yi eksprese etmediği için PT’nin B.pertussis’e verdiği cevaplar özgüldür

37. Polimeraz zincir reaksiyonu(PCR) gibi nükleik asit amplifikasyon yöntemleri boğmaca için en duyarlı mevcut tanı testidir • Şu an için FDA onayı almış ticari test yoktur, bu nedenle pek çok laboratuvar çeşitli genleri hedef alan moleküler testlerini geliştirmişlerdir

38. Tedavi,Korunma ve Kontrol • Başlangıçtaki, ölü tam hücre aşıları yerini daha az yan etkisi olan çoklu bileşenli asellüler aşılara bırakmıştır • Tüm hücre ve asellüler aşıların koruyuculuğunun %60-90 arasında olduğu tahmin ediliyor • Aselüler aşı inaktive edilmiş pertussis toksin,filamentözhemaglutinin ve pertaktin içermektedir • Boğmaca geçirildikten sonra yaşam boyu bağışıklık kalır

39. Ancak, antikorların plasentadan geçişleri yetersizdir, bu nedenle hastalık en sık altı aydan küçük bebeklerde görülür • Aktif korunma amacıyla ölü B.pertussis’ten hazırlanan aşılar çocukluk döneminde difteri ve tetanustoksoidleri ile birlikte(DBT) kullanılır • İlk doz bebek iki aylıkken yapılır, bir veya ikişer ay ara ile iki kez daha tekrarlanır, son dozdan 6-12 ay sonra rapel dozu gereklidir

40. Doğal enfeksiyon ya da aşılamanın ardından oluşan bağışıklık 5-12 yıl sonra zayıflar • Sonuç olarak, aşılama programı olan ülkelerde B.pertussis’inprimer kaynağı daha küçük çocuklardan, daha büyük çocuklar ve yetişkinlere doğru yer değiştirmiştir • Aşılar, boğmacanın halk sağlığına etkisini büyük derecede azaltmıştır

44. Çocukluk çağında rapel aşı yapılmadığı takdirde, antikor seviyesi 7-12 yıl içinde azalarak çok az koruyuculuk kalır ya da hiç kalmaz • Böylece,bebeklik döneminde aşılanmış kişiler ergen ve erişkin dönemine geldiğinde boğmacaya duyarlı olur ve boğmaca yaş dağılımında ileri yaş gruplarına doğru kayma görülür • Gerçekten, son 20 yılda dünya genelinde boğmaca insidansı özellikle ergen ve erişkinlerde belirgin bir artış göstermiştir • 1970’li yıllarda boğmaca vakalarının sadece %15’i 10 yaş ve üzerinde iken, 1990’lı yıllarda %26.9 ve 2000’li yıllarda %40’ı 10 yaş ve üzerindeki kişilerdir. • En büyük artış 10-19 yaş grubundadır

45. Bu nedenle A.B.D de başta olmak üzere birçok gelişmiş ülke erişkin tip aselüler boğmaca (dTaB) aşılaması başlamıştır, bu aşı bebekler için kullanılan aselüler boğmaca aşısının 1/3 ya da 1/4’ü oranında pertussis toksin içerir. • Bilindiği gibi, Sağlık Bakanlığı 2009 rutin aşı takvimine göre, ülkemizde boğmaca aşısı (DTaB-IPV-Hib aşısı şeklinde) 2-4 ve 6. ay ve 18. ayda rapel şeklinde toplam dört doz uygulanmaktadır. • Birçok gelişmiş ülkede uygulanan 4-6 yaş ve 11-12 yaş rapel aşılama, ülkemiz ulusal aşı takvimine henüz girmemiştir • Oysa son yıllarda yapılan çalışmalar, dünyanın diğer ülkelerinde olduğu gibi, ülkemizde de ergen ve erişkinlerde boğmaca enfeksiyonunda artış olduğunu göstermektedir • Sağlık Bakanlığı verilerine göre de, ülkemizde boğmaca 15 yaşından itibaren artış göstermiştir

47. Bu nedenle boğmaca enfeksiyon riskini azaltmak, ergen ve erişkinleri dolaysıyla bebekleri boğmacadan korumak için, okul öncesi çocuklar ve ergenlere pekiştirme dozlarının uygulanması gereği vardır.

48. Aktif korunma dışında, eğer çevrede boğmacalı bir hasta varsa, hastanın yakın ilişkide bulunduğu kişilere ve aile bireylerine aşılanma durumlarına bakılmaksızın eritromisin ile tedavi doz ve süresinde kemoprofilaksi yapılmalıdır

49. Tedavi • Boğmacanın tedavisi öncelikle hastalığın paraksismal ve konvalesan evreleri boyunca destekleyici tedavidir • Antibiotikler klinik gidişi düzeltebilir, fakat iyileşme öncelikle silialıepitel hücreleri katmanının rejenerasyon hızına ve derecesine bağlıdır • Makrolidler( ör.eritromisin,azitromisin,klaritromisin) organizmanın eradike edilmesinde etkilidir ve enfektivite süresini azaltabilir

50. Makrolidleri kullanamayan hastalarda trimetoprim-sülfometoksazol veya florokinolonlar kullanılabilir • Boğmaca immunglobulinlerinin kullanımı çocuklarda hastalığın şiddetini azaltabilir, fakat klinik çalışmalar henüz yapılmamıştır