Manejo de anemia en enfermedad renal crónica. Nuevos agentes estimuladores de eritropoyesis

1. Manejo de anemia en enfermedad renal crónica.Nuevos agentes estimuladores de eritropoyesis Dra. Miriam Alvo A. Jefe Sección de Nefrología Hospital Clínico U. de Chile

2. Tópicos • Generalidades de anemia en IRC • Fisiología del Eritrón • Manejo del fierro • Eritropoyetina y nuevos agentes estimulantes de la eritropoyesis

3. Prevalencia de anemia según VFG

4. Prevalencia de anemia según VFG

5. Causas de la Anemia en la Insuficiencia Renal Crónica • Déficit de Eritropoyetina • Déficit de Fierro • Otras • Acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo • Déficit de Folato • Toxicidad urémica • Hiperparatiroidismo • Toxicidad por Aluminio • Hemólisis relacionada a la diálisis

9. Balance de fierro en hemodiálisis • Ingresos disminuidos • Pobre ingesta • Disminución de la absorción, interacción con fármacos (quelantes antiacidos) • Inflamación aumento hepcidina • Pérdidas aumentadas • Hemodiálisis 6-7 mg/sesión • Exámenes: 1 mg. por ml • Sangramiento oculto 7%

12. Hepcidina • Hormona peptídica reguladora del fierro que se sintetiza en hígado. • Hepcidina se une a ferroportina (canal iónico que exporta fierro) lo que la lleva a su internalización y destrucción disminuyendo la entrega de fierro desde los tejidos (SRE) al plasma. • Disminuye absorción intestinal de fierro • Hepcidina es inducida por fierro e inflamación y suprimida por hipoxia y actividad eritropoyetica • Puede contribuir al bloqueo inflamatorio

13. Ferropenia en diálisis • 48 pacietes incidentes • Hemoglobina 7.5 g • % saturación menor 21% • Mielograma todos sin depósitos de fierro Fudin R. Nephron 1998;79-299-305

14. Fierro endovenoso en diálisis sin EPO en Chile • Pacientes 43 • Ferritina < 100 23 • Hto. pre fierro parenteral 23.5% • Hto. post fierro parenteral 29.5% (3-6 meses) • No responden 6 pacientes • HDA • Infección prótesis • Hto. basal 38% • Dosis inicial 100 mg/sem. x 5 • Dosis de mantención 100 mg c/ 15 días Alvo M. Rev Med Chil. 2002 ug;130(8):865-8

16. Valores objetivo en hemodiálisis DOQI La cantidad suficiente de fierro que permita mantener un Hb 11-13 g/dL y que mantiene un TSTAT > 20% y ferritina > de 200 ng/mL y se sugiere no > mayor de 500.

17. DRIVE • 134 pacientes • Hemoglobina menor de 11 g. • Ferritina 500 a 1200 ug/l • Eritropoyetina mayor de 225 u/kg/sem. • Intervención aumento EPO en 25% y placebo o gluconato férrico 125 mg. por 8 dosis

19. Concentración de EPO según patología

20. Hitos en eritropoyetina • Purificación desde la orina en pacientes con anemia aplástica • Aislamiento y clonación del Gen 1989 Uso clínico

21. Eritropoyetina en células peritubulares

24. Causas de resistencia a la eritropoyetina • Déficit de fierro • Inflamación • Malignidad • Hiperparatiroidismo severo • Diálisis inadecuada • Desnutrición • Hémolisis • Anticuerpos contra la eritropoyetina I

25. Aplasia pura de globulos rojos • Anemia severa. • Dependencia de transfusiones. • Bajo recuento reticulocitario < 10.000/mm3 (N: 30.000-200.000) • Ausencia de precursores eritroides en al médula. • Descartada presencia de Parvovirus B19, VIH, hepatitis, EBV, CMV

26. Aplasia pura de glóbulos rojoscaracterísticas de anticuerpos anti EPO • Clase Ig G, no monoclonales • Unión a EPO glicosilada y deglicosilada • Inhiben la formación de colonias eritroides en médula ósea • Inducidos por terapia con EPO (no presentes en sueros previos) • Reconocimientde epitopos conformacionales • Reacción alérgica en sitios de inyección previa EPO s.c. al dar por vía i.v.

27. Objetivos de los nuevos ESA • Menor costo • Administración más convenientes - Vía - Dosificación • Seguros y eficaces • No antigénicos

28. Estrategias para prolongar la vida media de la EPO • Glicosilación EPO  Darbepoietina • Dímeros o trímeros de la EPO • EPO pegilada  CERA • EPO miméticos  Hematide • Estabilizadores de la EPO

29. Darbepoietina

30. Comparación de vidas medias entre Darbepoietina y EPO

31. Eficacia de Darbepoietina α Vanrenterghem Y et al. Kidney Int. 2002 Dec;62(6):2167-75.

32. CERA(Continuous Erythropoietin Receptor Activator) • Cadena polimérica larga inserta en la molécula de EPO - Metoxipolietilen glicol (PEG) • Afinidad baja por el receptor de EPO • Vida media larga ( ~ 130 horas) • Actividad eritropóyetica aumentada • Uso IV o SC cada 2, 3 o 4 semanas

33. Comparación entre EPO y CERA

34. Comparación de vidas medias

35. Hematide ® • Péptido sintético • Se une y activa el receptor de EPO • Secuencia de aminoácidos no relacionada a la EPO, molécula pegilada. • Dosis intravenosa, acción prolongada. • Se observa aumento de la hemoglobina > 1.0 gr/dl en 6/7 pacientes a los 28 días de la dosis • Puede ser usada en pacientes con aplasia pura de células rojas secundaria a anticuerpos anti-EPO

36. Mecanismo de acción de los estabilizadores de HIF

37. FG-2216 • Inhibidor de la propil hidroxilasa • Molécula pequeña, no es un péptido • Activa por vía oral • Incrementa la EPO endógena en 3-5 veces • Disminuye la hepcidina  mejora la absorción Fe oral y su metabolismo celular • Modula mediadores inflamatorios • Sin efectos adversos serios

38. Respuesta de la hemoglobina al FG-2216

39. Conclusiones • La anemia en IRC es frecuente y su causa es multifactorial • Es esencial corregir todas los factores especialmente los depósitos de fierro • La eritropoyetina significó un avance cuántico en el adecuado manejo de la anemia en IRC • El desarrollo de los nuevos ESA se basa en la comprensión del mecanismo de acción de la EPO. • Los objetivos son un menor costo, mayor seguridad facilidad de administración y estabilización de la hemoglobina • Existe la potencialidad de encontrar nuevos beneficios mas allá de la corrección de la anemia.

40. Manejo de anemia en enfermedad renal crónica.Nuevos agentes estimuladores de eritropoyesis Dra. Miriam Alvo A. Jefe Sección de Nefrología Hospital Clínico U. de Chile