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ANEMIA FALCIFORME

Disciplina de Genética e Evolução. ANEMIA FALCIFORME. Christiano Perin*, Eurico Cervo Filho*, Fábio Luís Becker*, Fábio Maranha Baldisserotto*, Gabriel Zatti Ramos*, Jerônimo Antonello** Cláudio Osmar Pereira Alexandre*** Elisabeth Castro***. * Acadêmicos da quarta série da FFFCMPA

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ANEMIA FALCIFORME

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Presentation Transcript

  1. Disciplina de Genética e Evolução ANEMIA FALCIFORME Christiano Perin*, Eurico Cervo Filho*, Fábio Luís Becker*, Fábio Maranha Baldisserotto*, Gabriel Zatti Ramos*, Jerônimo Antonello** Cláudio Osmar Pereira Alexandre*** Elisabeth Castro*** * Acadêmicos da quarta série da FFFCMPA ** Monitor da Disciplina de Genética e Evolução da FFFCMPA *** Professores da Disciplina de Genética e Evolução da FFFCMPA FFFCMPA

  2. Fábio Luís Becker FFFCMPA

  3. Introdução • Definição:Hemoglobinopatia hereditária onde uma cadeia anormal de hemoglobina é produzida (Hb S), devido a substituição de um único aminoácido da cadeia  da hemoglobina. É caracterizada pela hemólise acelerada e pela presença de hemácias em foice, que ocorre em condições de baixa tensão de oxigênio. FFFCMPA

  4. Introdução • Homozigotos afetados (SS)  Anemia Falciforme(anemia grave) • Heterozigotos (AS)  Traço (Caráter) Falciforme(normalmente assintomáticos) FFFCMPA

  5. Histórico • 1910 - James Herrick  células em foice; • Emmel  afoiçamento sob temp. ambiente; • 1927 - Hahn & Gillespie  causa do afoiçamento -  tensão do oxigênio; FFFCMPA

  6. Histórico • 1923 - Taliaferro & Huck  característica herdável - traço autossômico dominante; • 1949 - Neel & Beet  esclareceram base genética da AF; • 1949 - Pauling & col.  eletroforese - base molecular (Hb);

  7. Histórico • 1957 - Ingram  natureza bioquímica da AF.Substituição de um ác. Glutâmico por valina.

  8. Linus Pauling (1901 - 1994) Trabalho base para estabelecimento do campo da medicina molecular. Histórico

  9. Epidemiologia • Gene mutante originário da população negra da África. Ocidental. • Distribuição e impacto do gene  S: • pressões evolutivas (malária); • transmissão pelo comércio de escravos. FFFCMPA

  10. Epidemiologia • Distribuição: • África, Oriente Médio, Mediterrâneo e Índia; • Caribe, América do Norte, Norte da Europa. FFFCMPA

  11. Epidemiologia • 250.000 crianças nascem anualmente com AF (100.000 na Nigéria); • 1/650 afro-americanos tem AF. FFFCMPA

  12. Epidemiologia • A prevalência de portadores é de 20-40 % entre os africanos tropicais e de 8-10% nos afro-caribenhos e afro-americanos. • No Brasil alguns estudos encontraram prevalência de 4-5% de recém-nascidos com traço falciforme (Bragança Paulista). FFFCMPA

  13. Epidemiologia • Em MG, em 25 meses (98-00), 605.419 crianças • 3,2% - traço falciforme; • 0,0008% - AF; (1/1.245) • Sergeant GR, Lancet, july 2000. FFFCMPA

  14. Resistência à Malária • Malária falciparum - Plasmodium falciparum • Polimorfismo genético (Allison): A freqüência estável do gene falciforme em regiões hiperendêmicas resulta da exclusão gênica balanceada: • morte precoce dos homozigotos; • seleção gênica por proteção da heterozigose contra a morte por malária. FFFCMPA

  15. Resistência à Malária • Mecanismos de resistência: • Célula com saliências  aderência ao endotélio  menor quantidade de oxigênio  afoiçamento  perfuração das membranas parasita  depleção do K+ celular  não multiplicação dos parasitas; • Destruição prematura dos eritrócitos + nutrição deficiente  não sobrevivência dos parasitas. FFFCMPA

  16. Eurico Cervo Filho FFFCMPA

  17. Estrutura da hemoglobina • Hemoglobina humana: tetrâmero de polipeptídeos de globina - um par -símile ( ou ) e um par não- (,, ou ). • Cada cadeia envolve um único heme. • Cada heme liga-se a uma molécula de O2 FFFCMPA

  18. Tipos de hemoglobina • Hemoglobina A (22) - 92% em adultos. • Hemoglobina A2 (22) - 2,5% em adultos. • Hemoglobina F (22) - 50 a 85% em fetos e recém-nascidos. Pequena quantidade em adultos. • Gower I (22), Gower II (22) e Portland (22) - Vida embrionária, antes de 7 a 10 semanas de gestação. FFFCMPA

  19. FFFCMPA

  20. Genética da hemoglobina Sua produção é controlada por dois grupos de genes: • Genes das globinas -símile - braço curto cromossomo 16, entre bandas 13,2 e telômero. Dois genes de globina  e um . • Genes das globinas não- - cromossomo 11, banda P15, final do braço curto. Um gene , genes da globina fetal GA e genes  e  da hemoglobina adulta. FFFCMPA

  21. FFFCMPA

  22. FFFCMPA

  23. Genética da anemia falciforme • Gene falciforme resulta de uma mutação missense ou puntual na sexta posição da cadeia da  globina (6), causando a substituição de ác. Glutâmico para valina (6GluVal). • Alteração na segunda base do códon do ác. Glutâmico: GAG para GTG. FFFCMPA

  24. Padrão de herança na AF FFFCMPA

  25. Síndromes Falciformes • Anemia falciforme: mesma mutação genética, porém, grande diversidade de manifestações clínicas. Por que? Fatores modificantes: • Níveis de hemoglobina fetal (Hb F); • Coexistência de outras hemoglobinopatias hereditárias; • Diferentes haplótipos para a hemoglobina S. FFFCMPA

  26. Níveis de hemoglobina fetal • Correspondem a menos de 1% do total, mas podem estar elevados devido a fatores hereditários. • Quanto maior o nível, menos severo o quadro clínico. • Moléculas de Hb F não participam do processo de polimerização. FFFCMPA

  27. Hemoglobinopatias hereditárias 1. Anemia falciforme (doença SS), onde os indivíduos são homozigotos para o gene da hemoglobina S. 2. Traço Falciforme (doença AS), onde o paciente possui um gene que sintetiza cadeias polipeptídicas globínicas normais (A ) e um gene anormal (S), com produção de ambas as hemoglobinas (A e S), predominando a Hemoglobina A (Hb A). FFFCMPA

  28. Hemoglobinopatias hereditárias 3. AF associada a beta talassemia (AF-talassemia ) • AF-talassemia 0 : não há produção de hemoglobina beta pelo gene da beta talassemia. • AF-talassemia + : O indivíduo produz cadeias beta normais porém em pequenas quantidades. FFFCMPA

  29. Hemoglobinopatias hereditárias 4. AF associada a hemoglobina C (Hb SC), onde o paciente possui dois genes de cadeia beta alterados (S e C ), o que faz com que haja a produção tanto de Hb S quanto de Hb C. 5. AF associada com talassemia : deleção de um ou dois genes da globina . Anemia hemolítica mais discreta, menos complicações se comparada à AF. FFFCMPA

  30. Hemoglobinopatias hereditárias 6. AF associada com talassemia , condição heterozigótica combinada que constitui uma das várias deleções grandes dos genes das globinas  e , permite o desvio de produção da Hb F para a Hb do adulto. 7. AF associada a PHHF (persistência hereditária da Hb F), resulta de uma de várias deleções grandes dos genes das globinas  e  que retardam o desvio da produção de Hb F para a Hb do adulto. FFFCMPA

  31. Hemoglobinopatias hereditárias 8. AF associada a doença da Hb Lepore, produto de fusão cruzada dos genes das globinas  e , similar a Hb S, associada a anemia menos grave. 9. AF associada a doença da Hb D (22121GluGln), similar a Hb S, associada a anemia hemolítica moderadamente grave. FFFCMPA

  32. Hemoglobinopatias hereditárias 10. AF associada a doença da Hb O Arab (22121GluLys), similar a Hb SC, associada a anemia hemolítica moderadamente grave. 11. AF associada a doença da Hb E (2226GluLys), apresenta 30% de Hb E na doença Hb SE. Apesar de provocar hemólise leve, nenhuma complicação ou alteração eritrocitária é encontrada. FFFCMPA

  33. Haplótipos da Hb S • Sítios polimórficos de endonucleases de restrição, localizados no interior e ao redor da cadeia beta mutante. Tipos: • Senegal, Benin, CAR (Bantu), Asiático (Indu Arábico) e Cameroon. • No Brasil: Bantu (77%), Benin (30%) e Senegal (3%). • Senegal - clínica mais branda; • Benin - gravidade intermediária; • CAR - formas mais severas. FFFCMPA

  34. FFFCMPA

  35. Patogênese molecular • Hemoglobina normal - Grandes concentrações na hemáciabastante solúvel. • Hemoglobina Sdesoxigenadainteração entre moléculas de Hbagregação de polímeros. • Evento primário, causa distorção do formato e perda da deformabilidade da hemáciarigidez responsável pelo fenômeno vaso-oclusivo. FFFCMPA

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  37. FFFCMPA

  38. Patogênese molecular • Desoxigenação rápidapadrão granular não altera formato da hemácia. • Desoxigenação lenta e/ou parcialnúcleo únicocrescimento e alinhamento de fibrascélula em foice. Taxa de formação de polímeros depende: • grau de desoxigenação, [ ] de Hb, e nível de Hb F. FFFCMPA

  39. Patogênese molecular • A polimerização causa dano à membrana e leva à desidratação. Mecanismos: • Co-transporte potássio-cloreto • Perda de potássio cálcio-dependente (via de Gardos). • Estágio final do processo: Célula irreversi-velmente falciforme. FFFCMPA

  40. Patogênese molecular • Eventos vaso-oclusivos: dependem do tempo de trânsito capilar. • Além disso, hemácias SS aderem mais facilmente ao endotélio. Ligantes responsáveis: • Complexo de integrinas; • fibronectina; • VCAM-1 da célula endotelial; • trombospondina; • fator de von Willebrand de peso molec. notavelmente alto; • imunoglobulina FFFCMPA

  41. Christiano Perin FFFCMPA

  42. Manifestações Clínicas • Iniciam após a 10ª semana de vida, pois o RN é protegido pelos elevados níveis de HbF. • Paciente é anêmico, porém assintomático a maior parte do tempo. • Bem-estar é interrompido periodicamente por crises. • Crises podem ser vaso-oclusivas (dolorosas), aplásicas e megaloblásticas, de seqüestração, e hemolíticas. FFFCMPA

  43. Manifestações Clínicas • Crises vaso-oclusivas • mais comum e característica da AF. • É causada pela obstrução dos vasos sangüíneos por hemácias falciformes. Ocorre hipóxia tecidual que ocasiona a morte tecidual e dor localizada. • É diagnóstico de exclusão. • Localização preferencial: ossos, tórax e abdome. • Infartos de repetição no baço levam à sua fibrose e atrofia (auto-esplenectomia). • Infarto de vasos cerebrais resultando em AVC é a complicação vaso-oclusiva mais grave. FFFCMPA

  44. Manifestações Clínicas • Crise Aplásica • Consiste em parada transitória da eritropoese, caracterizada por quedas abruptas dos níveis de hemoglobina, contagem de reticulócitos e precursores eritróides da medula óssea. • Parvovírus B19 responsável por 68% das crises em crianças. Em adultos a percentagem é menor. • Necrose da medula óssea também provoca crise aplásica. FFFCMPA

  45. Manifestações Clínicas • Crise de Seqüestração • são caracterizadas pelo aprisionamento de eritrócitos, especialmente no baço. • exacerbação aguda da anemia, reticulocitose persistente, baço hipersensível e de tamanho aumentado e, por vezes, hipovolemia. • Alto risco em pacientes que não tem baço atrófico. • Ocorreu em 30% das crianças durante 10 anos de seguimento, sendo 15% delas fatais. • Recidiva em 50% dos casos, sendo indicada esplenectomia. FFFCMPA

  46. Manifestações Clínicas • Crise Hemolítica • Taxa aumentada de hemólise com queda da hemoglobina e elevação da contagem de reticulócito • São raras e muitas vezes confundidas com outras causas de icterícia como hepatite, litíase biliar,... • deficiência concomitante da glicose-6-fosfato desidrogenase (?) FFFCMPA

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