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prof. Giuseppe Naso ONCOLOGIA MEDICA POLICLINICO UMBERTO I

FULVESTRANT. prof. Giuseppe Naso ONCOLOGIA MEDICA POLICLINICO UMBERTO I. ER – a ER - b. ER +. Androstenedione Testosterone Estrone Estradiolo. Aromatase inhibitors. Aromatase (Ovary, Fat, Liver, Breast). Tamoxifen.

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Presentation Transcript

  1. FULVESTRANT prof. Giuseppe Naso ONCOLOGIA MEDICA POLICLINICO UMBERTO I

  2. ER – aER - b ER +

  3. Androstenedione Testosterone Estrone Estradiolo Aromatase inhibitors Aromatase (Ovary, Fat, Liver, Breast) Tamoxifen Er-a Er-b ER- cells ER + cells

  4. HER-2 PI3K RAS AKT(PKB) MAPER PHOSPHORYLATION (SERINE 167-activation and ER indipendent pathway) Cellular proliferation Anti-apoptotic response ER-a / b APOPTOSYS PTEN

  5. Androstenedione Testosterone Estrone Estradiolo Aromatase inhibitors Aromatase (Ovary, Fat, Liver, Breast) Tamoxifen Er-a Er-b ? ER + cells Tumor cell

  6. Meccanismo d’azione di Estradiolo e Tam a confronto ERE AF1 ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE ESTRADIOLO ER ERE AF2 Nella mammella 98% attività trascrizionale P stimolala trascrizione diPgR AF1 nella mammella 2% attività trascrizionale

  7. Pgr Trascrizione AF-1 (in assenza di HER-2)

  8. Meccanismo d’azione di Estradiolo e Tam a confronto ERE AF1 ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE ESTRADIOLO ER ERE AF2 Agonista ERE ATTIVAZIONE PARZIALE DELLA TRASCRIZIONE (solo AF1) AF1 TAMOXIFEN ER AF2 Antagonista

  9. The EGFR (ErbB) family and ligands EGF TGFa Amphiregulin b-cellulin HB-EGF Epiregulin NRG2 NRG3 Heregulins b-cellulin Heregulins Cysteine-rich domains 100 100 100 44 82 33 36 59 24 48 79 28 Tyrosine kinase domain C-terminus ErbB-1Her1 EGFR ErbB-2 Her2 neu ErbB-3 Her3 ErbB-4 Her4

  10. HER hierarchy

  11. Bivalence of EGF-like ligands

  12. Relative potency of HER dimers

  13. La cascata delle chinasi della via ras ras-GDP ras-GTP Tyrosine Kinase SOS raf GRB2 forma inattiva Forma attivata ATP MEK ATP MAPK MAP ATP fos myc jun

  14. La cascata delle chinasi della via ras ras-GDP ras-GTP Tyrosine Kinase SOS raf GRB2 forma inattiva Forma attivata ATP MEK ATP MAPK AKT MAP ATP fos myc jun COREPRESSORE AF1 MAP COATTIVATORE ATP Hormone-dependent growth

  15. Pgr Trascrizione AF-1 (in assenza di HER-2) Pgr Trascrizione AF-1 (in prezsenza di HER-2)

  16. ERE AF1 ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA TRASCRIZIONE ESTRADIOLO ER ERE AF2 AF1 A.I. FASLODEX BLOCCO COMPLETO DELLA TRASCRIZIONE Es ER AF2

  17. OH OH Estradiol ‘Faslodex’ (fulvestrant) 7 (CH2)9SO(CH2)3CF2CF3 HO HO NMe2 O Tamoxifen O O Raloxifene N S HO OH Chemical Structures

  18. ER: Interazione con Fulvestrant • La struttura di Fulvestrant è molto • simile a quella dell’estradiolo ma con una catena laterale. Questa struttura è • responsabile: • dell’innovativo meccanismo d’azione • di una più elevata affinità per il recettore rispetto al TAM. Quando Fulvestrant si lega al recettore questo cambia leggermente la sua conformazione, ma entrambi AF1 e AF2 rimangono inattivi ANTIESTROGENO SENZA ALCUN EFFETTO AGONISTA

  19. ER: Interazione con Fulvestrant Viene accelerata la degradazione e quindi la perdita della maggior parte dei recettori. EFFETTO DOWN REGULATOR Dei pochi dimeri che si formano alcuni riescono a passare nel nucleo e a legarsi al DNA, ma non essendoci il reclutamento dei coattivatori, l’attività dell’RNA polimearsi 2 è completamente bloccata e di conseguenza nessun gene verrà trascritto.

  20. SELETTIVITÀ LEGAME 3H-ESTRADIOLO/RE ESTRADIOLO VS FULVESTRANT VS TAM 100 90 80 70 E2 60 Percentuale di inibizione Fulvestrant 50 Tam 40 30 20 10 0 1 5 10 50 100 300 1000 3000 10000 Concentrazione (nM)

  21. 1200 1000 Estrogenwithdrawal –Estradiol 800 Fulvestrant Mean tumour volume (mm3) 600 400 Tamoxifen 200 0 0 100 200 300 400 Days Effects of Estrogen Withdrawal, Tamoxifen and ‘Faslodex’ (fulvestrant) on MCF-7 Tumour Growth Adapted from: Osborne CK et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 746–750.

  22. 500 Tamoxifen 400 300 Tamoxifen + fulvestrant Mean tumour volume (mm3) 200 100 Fulvestrant 0 0 20 40 60 80 100 120 Days Effect of ‘Faslodex’ (fulvestrant) on Tamoxifen-stimulated Tumour Growth Adapted from: Osborne CK et al. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 34: 89–95.

  23. Summary of Preclinical Data for ‘Faslodex’ (fulvestrant): The First of a New Type of Antitumour Agent • Downregulates estrogen receptors in breast cancer cells • No estrogenic activity • Completely blocks estrogen action • Greater efficacy than tamoxifen in breast cancer models • Effective in tamoxifen-resistant breast cancer models

  24. p=0.0001 p=0.0006 120 p=0.026 NS 100 NS p=0.024 80 Mean ± 1SEM 60 40 20 Overall treatment effect p=0.0003 0 50mg Fulvestrant (n=31) Placebo(n=29) 125mg Fulvestrant (n=32) 250mg Fulvestrant (n=32) Tamoxifen (n=25) Post-treatment Mean ER H-scores NS = not significant Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.

  25. p=0.0001 100 p=0.0001 p=0.0001 80 p=0.0002 p=0.003 NS 60 Mean ± 1SEM 40 20 Overall treatment effect p=0.0001 0 50mg Fulvestrant (n=29) Placebo(n=28) 125mg Fulvestrant (n=29) 250mg Fulvestrant (n=29) Tamoxifen (n=21) Post-treatment Mean PgR H-scores NS = not significant Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.

  26. Antitumour Effects of Single Doses of ‘Faslodex’ (fulvestrant) in Postmenopausal Patients with Primary Breast Cancer Fulvestrant 250mgvs placebo Fulvestrant 250mgvs tamoxifen Post-treatment meanER H-scores p=0.0001 p=0.024 Post-treatment meanPgR H-scores p=0.0002 p=0.0001 Post-treatment meanKi67 values p=0.0002 NS Post-treatment meanapoptotic index values NS NS NS = not significant Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746.

  27. ‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase I Clinical Summary • Phase I: Dose-dependent reduction in ER and PgR, greater than tamoxifen and reduction in Ki67 index • Antiestrogenic and therapeutic effects demonstrated in breast cancer • ER downregulation demonstrated in clinical tumour samples Robertson JFR et al. Breast 1997; 6; 186–189. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.

  28. Potential Clinical Advantages of ‘Faslodex’ (fulvestrant) — Under Investigation in Ongoing Clinical Trial Programme • Higher tumour response rate and/or longer durationof response • Lack of cross-resistance with tamoxifen • Lack of tumour flare • No agonist activity on endometrium • Lack of CNS effects related to estradiol antagonism • Reduced risk of thromboembolic disease

  29. ‘Faslodex’ (fulvestrant):Clinical Development Programme: Phase II

  30. ‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase II Studyin Advanced Breast Cancer • Monthly injection (250mg i.m.) • Nineteen postmenopausal women • Relapsed following previous response to tamoxifen for advanced breast cancer or >2 years’ adjuvant therapy Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.

  31. ‘Faslodex’ (fulvestrant): Phase II ResultsClinical Efficacy — Response Rate n % Complete response (CR) 0 0 Partial response (PR) 7 37 Stable disease (SD) 6 32 Progression 6 31 Total 19 100 } 69 69% of patients achieved OR (= CR+PR) or SD ³24 weeks Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30.

  32. ‘Faslodex’ (fulvestrant):Summary of Tolerability from the Phase II Study • No reports of hot flushes or vaginal dryness (n=19) • No change in endometrial thickness in five patients assessed • No apparent effect on prolactin, SHBG, cholesterol (HDL, LDL) or triglycerides • Initial rise in LH/FSH — due to tamoxifen withdrawal? • No deaths, withdrawals or drug-related serious AEs Howell A et al. Lancet 1995; 345: 29–30. Howell A et al. Br J Cancer 1996; 74: 300–308.

  33. ‘Faslodex’ (fulvestrant):Phase II Clinical Summary • Antiestrogenic effects demonstrated in breast cancer • Therapeutic effects demonstrated in advanced breast cancer • Lack of cross-resistance with tamoxifen confirmed • High response rates and long DoRs in tamoxifen failures (n=19) • No major local or systemic safety issues in patients • ER downregulation demonstrated in clinical breast tumour samples • Median survival for fulvestrant-treated patients in second-line advanced breast cancer = 54 months1 1. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 69: 289, Abstr 451.

  34. Fulvestrant inpostmenopausal women withtamoxifen-resistantadvanced breast cancer Phase III Trials 0020 and 0021: prospective combined analysis

  35. Fulvestrant: disegni dello studio Donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato precedentemente trattate con endocrinoterapia per carcinoma mammario precoce o avanzato Studi 0020 e 0021: reclutamento tra maggio 1997 e agosto 1999 Studio 0020: internazionale, randomizzato 1:1, aperto, a gruppi paralleli Studio 0021: nordamericano, randomizzato 1:1, in doppio cieco,, a gruppi paralleli Anastrozolo 1 mg in monosomministrazione orale giornaliera Studio 0020: (n=229) Studio 0021: (n=194) Fulvestrant 250 mg i.m. depot mensile Studio 0020: 1 x 5 ml (n=222) Studio 0021: 2 x 2,5 ml (n=206) Analisi combinata

  36. Tempo alla progressione: Studi EU – USA ANALISI COMBINATA Robertson ,Cancer, 2003 1,0 Median TTP: Fulvestrant 5,5 months Anastrozolo 4,1 months 0,9 0,8 Hazard Ratio (95%CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48 0,7 0,6 Proportion not progressed 0,5 0,4 Fulvestrant 250 mg 0,3 Anastrozolo 1 mg 0,2 0,1 0,0 0 6 12 18 24 30 36 Time to progression (months)

  37. Fulvestrant vs Anastrozoledurata della risposta (analisi combinata) 1,0 Durata Mediana: Fulvestrant 16,7 months Anastrozole 13,7 months 0,9 0,8 Fulvestrant 250 mg 0,7 Anastrozole 1 mg 0,6 Risposta 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 6 12 18 24 30 36 Duration of Response (months) Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229-238

  38. Fulvestrant: analisi prospettica combinata. Miglior risposta obiettiva Numero di pazienti (%) Fulvestrant(n=428) Anastrozole(n=423) Risposta completa (CR) Risposta parziale (PR) Risposta obiettiva (CR+PR) 20 (4,7) 11 (2,6) 62 (14,5) 59 (13,9) 82 (19,2) 70 (16,5)* Malattia stabile ³24 settimane Beneficio clinico (CR+PR+SD ³24 settimane) 104 (24,3) 103 (24,3) 186 (43,5) 173 (40,9) *Odds ratio (95,14% CI):1,21 (0,84–1,74); p=0,31 Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98: 229–238.

  39. DURATA RISPOSTA OBIETTIVA IN BASE ALLA PRESENZA/ASSENZA DI METASTASI VISCERALI: STUDI EU - USA (a) without visceral metastases (a) without visceral metastases (a) without visceral metastases (a) senza metastasi viscerali, (b) con metastasi viscerali (c) con metastasi solo viscerali Mauriac, Eur J Cancer, 2003

  40. TOLLERABILITÀ STUDI EU - USA Numero di eventi avversi (%) Fulvestrant(n=423) Anastrozolo(n=423) p value Vampate di calore89 (21,0) 87 (20,6) 0,91 Disturbi gastrointestinali 196 (46,3) 185 (43,7) 0,53 Aumento di peso4 (0,9) 7 (1,7) 0,35 Vaginiti 11 (2,6) 8 (1,9) 0,51 Eventi tromboembolici 15 (3,5) 17 (4,0) 0,68 Dolori articolari23 (5,4) 45 (10,6) 0,0036 Infezioni tratto urinario31 (7,3) 18 (4,3) 0,062

  41. SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO:OPPORTUNITA’ TERAPEUTICHE

  42. EFFICACIA DELLA TERAPIA ENDOCRINA DOPO PROGRESSIONE DA AI NON STEROIDEI CB 20%1 Exemestane(n=105) AI ns CB = clinical benefit CB 43%2 Exemestane(n=30) 1 Lønning PE et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2234–2244 2 Carlini et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 171P

  43. Donne con ca mammario in post menopausa con ER e/o PgR + Progressione da AI STUDIO DI FASE II DEL NORTHCENTRAL CANCER TREATMENT GROUP Criteri di eligibilità Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

  44. 68 211411 176 34319 (29–89) (27)(18)(14) (1)(99) (44)(4)(25) CARATTERISTICHE DELLE PAZIENTI n=77 n (%) Età mediana Precedente chemio. Solo adiuvante adiuvante + ABC solo ABC Precedente AI adiuvante ABC Precedente tamoxifen solo adiuvante adiuvante + ABC ABC Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

  45. EFFICACIA PRECEDENTE TRATTAMENTO Totale(n=77) AI (n=21) AI + tamoxifene(n=56) PR SD 6 months CB rate 10% (13)* 15% (19) 32% 5% (24)* 6% (29) 52% 5% (9)* 9% (16) 25% * Durata mediana di 10 mesi (range 2-20 mesi) • Sopravvivenza mediana: 21 mesi • 1-anno survival rate: 70.4% (95% CI 60.5–82.0) Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

  46. TOLLERABILITA’* Fatigue Vampate di calore Nausea Anoressia Artralgia Alopecia % 25 17 13 11 8 8 n=76 * all NCI-CTC grado 1-3 Ingle JN et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S38, abs 409

  47. EFFICACIA DELLA TERAPIA ENDOCRINA DOPO PROGRESSIONE DA FULVESTRANT AI ns (n=46) CB 41%1 Fulvestrant CB = clinical benefit AI ns(n=22) CB 50%2 1 Vergote I et al, Breast Cancer Res Treat 2003; 79: 207–211. 2 Howell A, Robertson J. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 173P.

  48. Fulvestrant è efficace nelle pazienti resistenti al tamoxifene Fulvestrant o Exemestane sono efficaci in pazienti che progrediscono da inibitori dell’aromatasi non steroidei Pazienti che rispondono a Fulvestrant risultano essere sensibili ad una successiva terapia endocrina CONCLUSIONE

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