Vliv kyseliny askorbové na fenotyp hereditární neuropatie CMT1A

1. Vliv kyseliny askorbové na fenotyp hereditární neuropatie CMT1A Mazanec R1,Vondráček P2,Havlová M3,Kobesová A1,HaberlováJ1, Böhm J3, Nováková L3, Vyhnálková E1, Seeman P1, Bojar M1 1 2.lékařská fakulta UK a FN Motol, Praha 2 Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita a FN, Brno 3 1.lékařská fakulta UK a VFN, Praha Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

2. Hereditární neuropatie CMT 1A • CMT choroba – nejčastější hereditární neuropatie • Prevalence 1 : 2 500 • CMT1A – způsobená duplikací PMP 22 úseku 1.5 Mb na 17.chromozomu • CMT1A představuje 70% všech CMT1 forem

3. Vliv kys.askorbové na fenotyp CMT1A a experimentální zvířecí modely Nature Medicine, 2004 2005

4. Design klinické studie • Multicentrická (Praha 2x, Brno 1x) • Randomizovaná • Placebem kontrolovaná • Dvojitě slepá • 24 měsíců sledování • Dávka účinné látky 1 500 mg/den (500-0-1000) Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

5. Základní cíl studie Vývoj CMT Neuropathy Score během 24 měsíců Přirozený průběh choroby CMT1A vykazuje deterioraci o 0.7 bodu/ 1 rok (M.Shy, R.Lewis , Neurology 2007) Hypotéza - příznivý vliv kys.askorbové – nedojde k deterioraci CMTNS během 24 měsíců o 1.4 bodu proti placebu Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

6. Kompozitní skóre Charcot Marie Tooth Neuropathy Score Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

7. Dílčí testy ve studii 1/Klinické Dynamometrie , hand grip, 9 hole peg test 2/Elektrofyziologické DK – n.peroneus, HK – n.medianus, n.ulnaris n.radialis 3/Kvalita života CMT1A pacientů – SF 36 4/Bezpečnostní profil – výskyt nežádoucích účinků Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

8. Vylučovací kritéria Jiná příčina neuropatie (DM,alkohol..) Nefrolithiasis (oxaláty) Gravidita, kojení Operace deformity nohy 6 měsíců před zařazením do studie Chybění účinné antikoncepce Vstupní kritéria Věk :18-70 let Potvrzená duplikace PMP 22 CMTNS < 35 bodů Předpoklad splnit požadavky studie během 24 měsíců (neplánuje graviditu, operaci deformity, nepřítomnost v ČR) Vstupní a výstupní kritéria studie Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

9. Charakteristika souboru Pohlaví Věk pacientů při zahájení studie N=26 N=25 p=0.902 p=0.854 pacienti (%) pacienti (%) Věk (roky) Statistická významnost mezi skupinami pacientů s kyselinou askorbovou a placebem byla testována Pearson Chi-Square testu (pohlaví) a jednovýběrovým T-testem (věk). Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

10. Průměr 95%IS CHARCOT-MARIE-TOOTH NEUROPATHY SCORE ( CMTNS) Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) skóre CMTNS Začátek studie Po 24 měsících Změna 1.0 1.0 – 2.0 * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována Znaménkový testem.

11. Průměr 95%IS Hodnocení svalové síly I Stisk ruky Špetka Newton Newton Kyselina askorbová Placebo Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

12. Průměr 95%IS Hodnocení svalové síly II Dorsiflexe nohy Plantární flexe nohy Newton Newton Kyselina askorbová Placebo Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

13. Průměr 95%IS 9 HOLE PEG test „9 HOLE-PEG“ test - dominantní ruka Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsícůve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

14. Průměr 95%IS 9 HOLE-PEG test „9 HOLE-PEG“ test - nedominantní ruka Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsícůve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

15. Průměr 95%IS Chůze na 10 metrů Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Čas (sekundy) Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsícůve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

16. Průměr 95%IS Elektrofyziologické vyšetřeníMotorický nerv - n.ulnarisnon dominantní Distální amplituda motorické odpovědi (CMAP) Distální latence mV ms Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

17. Elektrofyziologické vyšetřeníMotorický nerv - n.ulnarisnon dominantní Průměr Průměr 95%IS 95%IS Motorická rychlost vedení Proximální amplituda motorické odpovědi (CMAP) m/s mV Kyselina askorbová (N=26) Kyselina askorbová (N=26) Placebo (N=25) Placebo (N=25) Začátek studie Po 24 měsících Začátek studie Po 24 měsících * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

18. Dotazník kvality života “SF-36” SF-36 (vyšší skóre značí lepší zdravotní stav) * Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců na hladině významnosti p < 0.05. Testováno párovým Wilcoxonovým testem. Kyselina askorbová - začátek studie Placebo - začátek studie Kyselina askorbová - po 24 měsících Placebo - po 24 měsících

19. Předávkování Osmotické průjmy Tvorba oxalátových ledvinných kamenů Vzestup hladiny kys.močové Tolerovaná dávka jsou 2 gr/den ( Institute of Medicine, USA) Nežádoucí účinky při dávce nad 3 gr/den !!! Frekvence NÚ ( n=26) Pyróza 1x Průjem 1x Erytrocytúrie 1x Renální kolika 0 Hyperurikémie 0 Bezpečnostní profil studie Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

20. Souhrn CMTNS Ve skupině AA zhoršení skóre za 24 měsíců o 0.5 bodu a ve skupině placeba o 1.0 bod (median) Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi skupinou AA a skupinou placeba Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi začátkem a koncem studie ve skupině AA Zjistili jsme, že progrese choroby dle CMTNS ve skupině placeba je za dva roky pomalejší než dokládá studie M.Shye et al. z Detroitu tj. místo o 1.4 bodu jsme měli progresi o 1.0 bod. . Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

21. Souhrn Klinika Hand grip : větší progrese slabosti při stisku ve skupině placeba než ve skupině AA po 24 měsících.Rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný 10 m chůze : beze změny 9 hole peg test : zlepšení parametru v AA skupině po 24 měsících,ale rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

22. Souhrn Elektrofyziologie Nevýznamné změny v obou skupinách po 24 měsících Kvalita života V položce Zdraví obecně dokonce zhoršení p< 0.05 Nežádoucí účinky : 3x pouze v kategorii lehký n.ú Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

23. Závěr Studie neprokázala statisticky významný rozdíl v klinickém nálezu, elektrofyziologických parametrech a kvalitě života po 24 měsíčním podávání kys.askorbové. Studie neprokázala statisticky významný rozdíl mezi účinnou látkou a placebem. Podávání vysoké dávky kys.askorbové během 24 měsíců bylo bezpečné a relativně dobře tolerované. Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

24. Závěr Další data budou poskytnuta ze studií v Itálii a Velké Británii – 271 pacientů stejný protokol USA – placebo – 2.0 gr a 4.0 gr/den Meta-analýza studií poskytne definitivní odpověď, zda má být léčba AA u CMT1A doporučena Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

25. Děkuji všem CMT1A pacientům, kteří se studie zúčastnili v letech 2007-2009 a Společnosti CMT za mediální a morální podporu během celé studie