VARIACIÓN EN LOS NIVELES DE EXPRESIÓN GÉNICA ENTRE INDIVIDUOS Y ESPECIES

1. VARIACIÓN EN LOS NIVELES DE EXPRESIÓN GÉNICA ENTRE INDIVIDUOS Y ESPECIES Artur Ezquerra González Genómica y Proteómica 12/06/2013

2. Entre individuos

3. Conceptos • Cambios en el genoma ancestral inicial • Fuentes de variabilidad • SNP´s (90% variación humana) • Variación estructural: duplicaciones, deleciones, inserciones, inversiones, translocaciones, CNV´s • Proyecto HapMap(10 millones SNP´s descritos)

4. Cambios en la expresión génica • Cuantificación expresión génica 270 individuos diferentes poblaciones: CEU, CHB, JPT y YRI. Se utilizó 47.294 sondas • Estimar la heredabilidad en trios independientes de CEU y YRI. 10% CEU y 13% YRI heredabilidad > 0,2 con superposición 958 genes. Escasos genes con heredabilidad > 0,5 • Comparación del número de genes con diferencias significativas.

5. Asociación cis/trans de expresión de genes con SNP´s • Determinar cambios en los niveles de expresión producidos por SNP´s para 13.643 genes • De los 831 genes con asociación en cis significativa, 431 presentan heredabilidad> 0,2 • Analizar los efectos en la expresión génica de variantes moleculares primarias en trans. Seleccionamos 4 categorías • La variabilidad en humanos estaría más influenciada por cambios en los elementos reguladores, más que cambios en las secuencias codificadoras de proteínas.

6. Entre especies

7. Conceptos • Durante la evolución se han producido mutaciones que han afectando a nivel de genotipo produciendo cambios fenotípicos • Selección positiva (fijación de alelos) selección negativa (mutaciones deletéreas)

8. Comprender las variaciones genéticas causantes de la diversificación humano/chimpancé hace 5-7 millones de años • Ambos se diferencian en 1,23% bp. De éstas, 35 millones son mutaciones puntuales. Otras diferencias incluyen aproximadamente 5 millones de variaciones estructurales • Estas “pocas” diferencias quedan explicadas por la teoría neutralista (Kimura, finales de 1960) • Sólo una pequeña fracción de todos los cambios producidos en la secuencia de DNA entre humanos y chimpancé son funcionalmente relevantes • El transcriptoma también ha variado, pero en última instancia se debe a cambios en la secuencia de DNA

9. Implicaciones de la teoría neutralista • La mayoría de variaciones en el genoma no afectan al individuo y de las que sí, muchas son deletéreas y no se fijan • La divergencia entre especies debe incrementar con la divergencia evolutiva; es decir, con el tiempo • La variación en la expresión de genes entre individuos de una especie es una función de la variación en la expresión de genes entre especies • La tasa de evolución de la expresión es dependiente de la tasa de mutación y de la cantidad de actividad restrictiva en los niveles de expresión génica • Los genes que han variado menos dentro de una misma sp también tenderán a acumular menos cambios entre sp respecto a aquellos genes sujetos a mayor selección negativa o menor tasa de mutación • En humanos, genes expresados en cerebro que varían más entre individuos tienden a diferenciarse más en la expresión entre humanos y chimpancé u otros primates • Las diferencias en la expresión génica entre sp son menores en cerebro respecto otros órganos (restricciones funcionales)

10. Selección positiva en testículos • Como predice la teoría neutralista, la divergencia entre sp esta correlacionada positivamente con la divergencia intraespecífica. • Los genes expresados en testículos están sujetos a pocas restricciones; (menos influencia del ambiente) • Sin embargo, los niveles de expresión en tejidos somáticos de genes que también son expresados en testículos están sujetos a más restricciones que aquellos genes que no se expresan en testículos. • Genes testículos seleccionados positivamente – Cromosoma X • La selección positiva influenció el sistema de reproducción masculina durante la evolución de ambas especies (competencia entre esperma) y la “meiotic drive”

11. Selección positiva en el cerebro • La expresión génica en cerebro ha divergido menos que en otros tejidos • No hay diferencias en la divergencia entre la región de Broca y las áreas de la corteza visual • Acorde con la teoría neutralista ( la extensión de las diferencias no tiene porqué reflejar la extensión de diferencias funcionales, sino más bien el tiempo de evolución desde que dos organismos/tejidos han divergido) • Las diferencias en el cerebro humano podrían implicar genes de regulación de la energía metabólica

12. Conclusiones • Confirmar la importancia de los SNP´s como fuente de variabilidad en las poblaciones • Mayor relevancia hasta el momento de SNP´s que actúan en cis respecto trans • Teoría neutralista es la más aceptada en genética evolutiva • Nuevas perspectivas éticas

13. Bibliografía • Barbara E. Stranger et al,Populationgenomics of human gene expression, Naturegenetics2007 • Khaitovich P. et al., Evolution of primate gene expression, Naturereviewsgenomics2006 • José M Ranz. Et al., Principles of genomeevolution in theDrosophilamelanogasterspeciesgroup, PlosBiology2007 • Barbara E. Stranger et al., Relative Impact of Nucleotide and Copy Number Variation on Gene Expression Phenotypes, Science 2007 • Albert et al., Introducción a la BiologíaCelular, 2ª Edición Ed. MédicaPanamericana

14. Muchas gracias!!!