La Hemostasis en 2005: Nuevos Conceptos

1. La Hemostasis en 2005:Nuevos Conceptos Philippe de Moerloose (modificado por J.A. Páramo)

2. Ca2+ PL Ca2+ PL Ca2+ PL X Coagulación: Modelo “Tradicional” PK, HMWK XII XIIa Ca2+ XI XIa VIIa / factor tisular IX IXa VIIIa X Xa Va protrombina trombina

3. Coagulación: Pruebas “Generales” Fase de Contacto Sistema Intrínseco TTPa VIIa / factor tisular Sistema Extrínseco TP Xa protrombina trombina

4. Limitaciones de este Modelo y de las pruebas “Generales” TP y TTPa Modelo útil, pero: • Sólo se analiza el comienzo de la coagulación • No representa la hemostasia fisiológica

5. 140 120 100 80 trombin IIa (nM) 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 tiempo (min) Trombinografía Factor tisular Ca++ Sustrato fluorogénico + plasma Área bajo la curva = Capacidad enzimática de la trombina: Potencial de trombina Hemker HC et al.Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 4

6. Explicación • La trombinografía es un ejemplo de un nuevo test global • La coagulación se inicia con factor tisular muy diluído y la producción de trombina se mide por medio de un sustrato fluorogénico • La trombinografía proporciona el potencial real de trombina y contribuirá a ilustrar el nuevo concepto de coagulación Hemker HC et al.Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 4

7. Hemostasia en 2005: Los Principales Responsables En reposo Activado FT, CAM, etc. Célula endotelial FT Cél. serie blanca GP, PL, etc. Plaqueta VIIa, Xa, IIa, VIIIa, Va, IXa, XIa, XIIIa, fibrina, plasmina VII, VIIa, X, II, VIII/vWF, V, IX, XI, I, XIII, Plg TFPI, PC/PS, AT, TAFI, PAI TFPI, PCa/PS, AT, TAFIa, PAI

8. Torrente circulatorio en reposo hematíe TFPI I I PC II X V AT VII Pln IX VII I II I  II XIII II VII II X X XI VIII/vWF I VIIa PS TAFI

9. Lesión vWF VIIa-TF TF-VII TF vWF/FVIII TFPI I I PC II X V AT VII Pln IX VII I II I  II II XIII VII II X X XI VIII/vWF I VIIa PS TAFI

10. Explicación Cuando se produce una lesión vascular, • el colágeno subendotelial queda expuesto (en púrpura) • el factor de von Willebrand se une al colágeno • se adhieren las plaquetas • el factor tisular está disponible para unirse al factor VII-VIIa y juntos promover la coagulación

11. II X estímulo VII Xa VIIa TF IIa Cel. con FT IX VIIa TF IXa Comienzo y Producción Inicial de Trombina Hoffman M Blood Rev 2003; 17 Suppl 1: S1

12. 140 120 100 80 Trombin IIa (nM) 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 tiempo (min) Fase de lniciación Hemker HC et al.Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 4

13. VIIIa II X estimulo Va VII Xa VIIa TF XIa IIa Cel con FT IX VIIa TF plaqueta IXa X II Plaqueta activada Inicio y Amplificación

14. Explicación Durante la fase de amplificación • La trombina generada inicialmente activará • Plaquetas • Factores • Co-factores (ver diapositiva anterior) • Esto dará lugar a producción explosiva de trombina, la cual se origina en las plaquetas activadas (ver las siguientes diapositivas)

15. 140 120 100 80 trombin IIa (nM) 60 40 20 0 15 0 5 10 20 25 30 35 40 45 50 tiempo (min) Fase de Amplificación

16. Explicación • Los tests clásicos (TP or TTPa) únicamente miden el tiempo de inicio del coágulo (véase la flecha roja), pero no representan la cantidad total de trombina generada, tal y como se muestra en la trombinografía.

17. TF Cel con FT TF Amplificación  Explosión de Trombina II X VIIIa Xa Va VIIa IIa XIa IX VIIa IXa II X Plaqueta IIa VIIIa Xa IXa Va XIa Plaqueta activada IX

18. 140 120 100 80 trombin IIa (nM) 60 40 20 0 20 25 30 35 40 45 0 5 10 15 tiempo (min) Explosión de Trombina (Fase de Propagación)

19. IIa II Xa X PLAQUETA IXa Modelo de Coagulación Multi-celular X Xa FT CEL. CON FT PLATELET VIIIa FT IXa IX Hoffman M Blood Rev 2003; 17 Suppl 1: S1

20. Explicación • La coagulación comienza cuando las células activadas (fundamentalmente monocitos y células endoteliales) expresan factor tisular (FT). El FT se combina con el factor VIIa, y el complejo FT/FVIIa activará los factores X y IX, que pasarán a FXa y FIXa respectivamente. • En la fase de amplificación se activan las plaquetas y los cofactores. • Finalmente, se desencadena la propagación en la superficie de las plaquetas. Esto se traduce en la producción de grandes cantidades de trombina.

21. Localización e Inhibición de la Coagulación IIa IIa IIa Va Xa Xa Va PCa Xa IIa PCa/PS AT AT PC I TFPI I VIII/vWF II X V VII Pln IX VII I II I  II II XIII VII II X X XI VIII/vWF I VIIa PS TAFI

22. Explicación • Con el fin de limitar la coagulación en el lugar de la lesión se produce la inhibición de la misma • En concreto, parte del proceso se lleva a cabo cuando la trombina activa el sistema de la proteína C

23. 140 120 100 80 Trombin IIa (nM) 60 40 20 0 20 25 30 35 40 45 0 5 10 15 tiempo (min) Final de la Coagulación inhibiciónpor AT Regnault V et al.Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 23

24. Ejemplo: Deficiencia en Antitrombina control AT = 60% 450 450 400 400 350 350 300 300 250 250 trombina (nM) trombina (nM) 200 200 150 150 100 100 50 50 0 0 0 10 20 30 40 0 10 20 30 40 tiempo (min) tiempo (min) Regnault V et al.Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 23

25. Explicación Tal y como se puede ver en la diapositiva anterior, • La trombinografía es capaz de visualizar la consecuencia de una deficiencia en antitrombina (cambio en el final de la coagulación) • Este hecho no puede detectarse con las pruebas clásicas, TP o TTPa

26. Tres Fases yTres Sistemas Principales de Inhibición • La próxima diapositiva muestra un resumen de las tres fases de la coagulación • Iniciación y producción inicial de trombina • Amplificación • Propagación (explosión de trombina) • También se indican las fases donde actúan los tres inhibidores principales

27. Tres Fases yTres Sistemas Principales de Inhibición XIa FT XI IX VIIa IX IXa IXa VIII IIa VIIIa Xa X Activación Plaquetaría Va IIa II V iniciación amplificación propagación inhibición TFPI bloquea la iniciación y el principio de amplificación PCa-PS bloquea la amplificación AT bloquea la propagación X Xa IXa- VIIIa II Xa-Va IIa

28. Resumen • Este nuevo modelo de coagulación se aproxima más a la hemostasia fisiológica, pero el diagrama tradicional aún resulta de utilidad • Los nuevos tests generales, como la trombinografía, son de gran utilidad para explicar este nuevo concepto