Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine

1. Campagna Educazionale Regionale ANMCO Toscana Punti di forza e criticità delle norme prescrittive regionali in tema di statine “Difendiamo il cuore” Arezzo, 1 MARZO 2008 Dott. Mario Arnetoli MMG

2. Colesterolo: il ruolo patogenetico Aterosclerosi • Un aumento dei livelli plasmatici di C-LDL può danneggiare le cellule endoteliali • Un valore elevato di C-LDL facilita la progressione del danno endoteliale • Il danno alle cellule endoteliali determina la formazione della placca che riduce il lume vasale e ostacola il flusso sanguigno • La rottura della placca porta alla trombosi Arteria coronaria umana occupata da una grossa placca ricca di lipidi Adattato da Miettinen TA. Int J Clin Pract 2001; 55 (10): 710-716; Ginsberg HN, Goldberg IJ. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Fauci AS et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: 2138-2149; Mahley RW, Bersot TP. Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 971-1002.

3. Rapporto tra C-LDL e rischio coronarico 3.7 -30%rischio coronarico 2.9 2.2 -30 mg/dl Rischio relativo coronarico (scala log-lineare) 1.7 1.3 1 40 70 100 130 160 190 LDL-C (mg/dl) Tratto da Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227-239

4. Evoluzione nella gestione dell’ipercolesterolemia NCEP ATP II Guidelines 1993 NCEP ATP I Guidelines 1988 NCEP ATP III Guidelines 2001 UPDATE2004 1970s Framingham MRFIT LRC-CPPT Coronary Drug Project Helsinki Heart CLAS (angio) Angiographic Trials (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) Meta-Analyses(Holme, Rossouw) 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, VAHIT, others HPS, PROVE-IT, TNT…

5. Linee Guida NCEP ATP† III:implicazione dei recenti trial clinici † National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel, ATP) *TLC: therapeutic lifestyle change (cambiamenti terapeutici dello stile di vita) Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227-239

6. Esempio di valutazione di una tecnologia sanitaria • NICE: statine costo-efficaci nel ridurre morbilità e mortalità in pz con rischio CV a un anno > =0,6% rispetto a non trattamento farmacologico. • In base a queste evidenze scientifiche il SSN inglese avrebbe dovuto prescrivere la statina al 40% della popolazione per una spesa di 6 miliardi di Sterline.

7. Esempio di valutazione di una tecnologia sanitaria • Questo intervento non è risultato finanziariamente sostenibile e in base alle priorità, rispetto ad altre aree di intervento, si è deciso di investire solo 1,2 miliardi di Sterline. • In pratica, con le risorse messe a disposizione solo i pz con rischio CV/anno > 3 hanno beneficiato della rimborsabilità della terapia con statine

8. Esempio di valutazione di una tecnologia sanitaria • Quindi tecnologie sanitarie sperimentate come efficaci e costo-efficaci trovano un’applicazione inferiore a quella ottimale a causa di vincoli di spesa. • In Italia, per le STATINE, una valutazione farmacoeconomica è recepita nella nota ministeriale n°13, che regola la rimborsabilità del farmaco in funzione di alcune caratteristiche del pz.

9. Regione Toscana • .Nel 2006 con la delibera 436 :ASSISTENZA FARMACEUTICA TERRITORIALE.INDIRIZZI ALLE AZIENDE SANITARIE • Per I farmaci inibitori della HMG CoA reduttasi erogati tramite le farmacie territoriali,in regime convenzionale,il costo medio unitario ponderato di ogni singola DDD,a livello regionale ed in ogni singola ASL non deve essere superiore a 0,90 euro e la percentuale di utenti che consumano una o due sole confezioni all’anno non deve superarel’8% dei casi

10. DDD: Dose Definita Giornaliera • Il sistema ATC/DDD è lo standard internazionale per gli studi di farmacoutilizzazione ed è di per sé stesso non utilizzabile per guidare decisioni a proposito di rimborso, politica di prezzi e sostituzioni terapeutiche • ( The Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology ) , www.whocc.no/atcddd/

11. DDD: Dose Definita Giornaliera • La DDD ( Defined Daily Dose ) esprime la dose media di un farmaco in terapia di mantenimento, nella sua indicazione principale, assunta da un adulto del peso di circa 70 Kg.Non coincide necessariamente con il dosaggio della confezione vendita né con il dosaggio giornaliero raccomandato per quel farmaco in una data indicazione. • Adottare la DDD nei criteri di rimborsabilità dei farmaci o per individuare sistemi di partecipazione alla spesa farmaceutica può determinare fenomeni di inappropriatezza prescrittiva

12. UN ESEMPIO • Farmaco antidislipidemico X ( dosaggi 10, 20 e 40 mg, conf. da 30 cpr, costo, rispettivamente, 30 €, 40 € e 50 €. • La DDD per il farmaco X è pari a 10 mg. Un medico prescrive in un anno, 800 confezioni da 10 mg, 100 da 20 e 100 da 40, per un totale di 1000 pezzi, ovvero di 30.000 cpr.

13. Le DDD di X nel mese in questione saranno : 10 mg : 800 x 30 = 24.000 20 mg: 100 x 30 x 2 ( una cpr da 20 equivale a 2 DDD) = 6.000 40 mg: 100 x 30 x 4 (una cpr da 40 equivale a 4 DDD) = 12.000 ovvero il medico ha prescritto 42.000 DDD. La spesa globale è stata: 800 x 30€ = 24.000€ 100 x 40€ = 4.000€ 100 x 50€ = 5.000€ Totale 33.000 € Il costo medio per DDD, nel mese in esame, è stato quindi: 33.000 : 42.000 = 0,78 €/ DDD

14. Supponiamo, adesso, che il prezzo di rimborso per la classe terapeutica a cui appartiene il farmaco X sia stato individuato in 0,90 € /DDD. • La media di queste prescrizioni rientra nei limiti di rimborsabilità e il medico rientra nelle condizioni previste dalle limitazioni di spesa.

15. Se invece avesse prescritto solo 1000 confezioni del dosaggio più basso, 10 mg, che coincide con la DDD del farmaco X, avremmo avuto un costo compressa coincidente con la DDD, pari a 1€ e la spesa media generata da questa prescrizione avrebbe superato il limite previsto di rimborsabilità per DDD.

16. Confezioni prescritte da 10 mg : 1000 • Costo totale: 1000 x 30 € = 30.000 € • Confezioni prescritte da 10 mg : 1000 x 30 DDD = 30.000 DDD • Costo medio per DDD = 1€ • In realtà il medico ha curato lo stesso numero di pazienti, con una spesa totale nettamente inferiore, ma risulta che il suo comportamento sarà “reprensibile” per aver superato il costo medio di DDD previsto.

17. Adottare come riferimento ad un prezzo di rimborsabilità il costo/DDD può introdurre delle gravi distorsioni nel comportamento prescrittivo, per cui la prescrizione di preparazioni di farmaci a dosaggio più alto di quello coincidente con la DDD ( e quindi con un costo/DDD proporzionalmente più basso ) può diventare per il prescrittore, un modo per rientrare nelle limitazioni disposte da manovre regolatorie ,generando di fatto, un aumento della spesa reale e, soprattutto, perdendo di vista il primo obiettivo di una sana strategia terapeutica, ovvero gli obiettivi di salute del paziente.

18. Delibera N .148 del 26-02-2007

19. DELIBERA 148 • Per gli inibitori HMG-CoA reduttasi (ATC=C10AA), le unità posologiche/anno di farmaci con brevetto scaduto ,erogate dalle farmacie territoriali convenzionate, debbono rappresentare almeno il 60% del totale per ogni singola azienda. • Inoltre a livello regionale e per ogni singola azienda la % di pz che consumano meno di 3 confezioni annue, non deve superare l’8% dei casi

20. DELIBERA 148 • Le ASL che non rispettano questi parametri, considerati con una tolleranza del 10%, deve presentare un piano di rientro in assenza del quale la USL viene esclusa dall’accesso ad alcuni fondi.

21. Spesa statine GEN-NOV 2007 USL8

22. Spesa altri farmaci ipolipemizzanti GEN-NOV 2007 USL8

23. ANALISI PRESCRIZIONI STATINEGennaio-Novembre 2007 • Inibitori HMG-CoA reduttasi(ATC=C10AA), unità posologiche/anno di farmaci con brevetto scaduto: • Regione Toscana 37.6% • USL 8 40.5% • OBIETTIVO NON RAGGIUNTO

24. OBIETTIVO NON RAGGIUNTO:perché??? • Problemi legati al marketing: l’industria di solito abbandona le molecole con brevetto scaduto e concentra l’attenzione e la pressione su molecole più recenti ( che non è detto siano innovative anzi spesso sono farmaci “mee-to”). • Peculiari caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche delle varie molecole di statine

25. Studi clinici di comparazione tra Statine • Studio CURVES (534 pz,18-80 aa, LDL>160mg/dl, TG< 400mg/dl; periodo di 6 sett) Atorvastatina(10-20.40-80 mg/die) VS Pravastatina (10-20-40 mg/die) Lovastatina (20-40-80 mg/die) Fluvastatina (20-40 mg/die) Atorvastatina può essere considerata la più potente, cioè a parità di dose garantisce la maggiore riduzione di colesterolemia-LDL

26. Studi Clinici di comparazione tra Statine (2) • Studio STELLAR (2431 PZ,>18 aa, LDL 160-250 mg/dl, TG <400 mg/dl, periodo 6 sett. ) Rosuvastatina (10-20-40-80 mg) VS Atorvastatina (10-20-40-80 mg) Simvastatina (10-20-40 mg)

27. -La curva dose-risposta di Rosuvastatina (10-80mg) ha evidenziato valori di riduzione di Colesterolo-LDL significativamente maggiori rispetto alle altre: Rosuvastatina 40 mg (55%) Atorvastatina 80 mg (51%) -Nella pratica clinica la riduzione del 50% delle LDL può non essere sufficiente per raggiungere l’obbiettivo terapeutico appropriato, è opportuno quindi ricorrere all’associazione tra farmaci dotati di meccanismi d’azione complementari. (Ezetimibe/Simvastatina)

28. Studi di comparazione fra statine e Simva +Eze • Gli studi VYVA, VYTA, ENANCHE dimostrano che la doppia inibizione è più efficace nella riduzione dei livelli di C-LDL e del raggiungimento degli obiettivi terapeutici indicati dalle linee guida internazionali

29. Studi clinici di comparazione: ENANCHE • Studio ENANCHE :720 pz con ipercolesterolemia familiare eterozigote; • 375 assegnati in modo casuale a Ezetimibe/Simvastatina (10/80 mg) • 363 a Simvastatina (80mg) • Endpoint primario: cambiamento dello spessore intima-media delle arterie carotidee (comune dx, sn, interna e bulbo) • Endpoint primario:nessuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi • Endpoint secondari: nessuna differenza

30. STUDIO ENANCHE • L’incidenza generale di eventi avversi o i gravi eventi avversi stessi, hanno portato ad interrompere la terapia • Riduzione colesterolo- LDL a 2 aa: -58% (gruppo con Tp di combinazione) e -41% nel gruppo con Simvastatina (p< 0.01) • L’incidenza di eventi clinici CV (associazione Ezetimibe/Simvastatina VS sola Simvastatina) -Morte CV: 0,56% VS 0,28% -IM-non fatale: 0.84% VS 0,55% -Ictus-non fatale: 0,28% VS 0,28% -Rivascolarizzazione : 1,68% VS 1,38%

31. Potenza delle statine • La potenza ipocolesterolizzante delle statine è variabile, dipende dalla dose e dal tipo di molecola e oscilla dal 20% al 50% circa, arrivando nel caso dell’associazione EZETIMIBE+SIMVASTATINA fino al 61% (10mg EZE+80mg SIMVA).

33. ROSUV 10 ROSUV 20 ROSUV 40

34. Statine Uguali o diverse • A parte le differenze nella potenza,non differiscono significativamente nella tollerabilità soprattutto in termini di effetti collaterali gravi, • Ci sono differenze nella metabolizzazione per cui la Pravastatina a differenza delle altre non ha interazioni con Macrolidi, Azolici, Verapamil e Amiodarone oltre che con la Ciclosporina (per questo ha l’indicazione nei trapiantati) • Ma differiscono molto nei costi

35. Costo die ( approssimativo al 30 05 07 ) 40 2,33 20 1,16 Prava 1,07 Fluva 80 20 0,79 Lova 80 1,57 10 0,40 Simva 80 1,43 10 0,25 Atorva 80 3,11 10 0,78 20 - 40 0,77 Rosuva 0,51 5 1€ 2€ 3€ 3,5€

36. Per ottenere il massimo dell’efficacia le statine devono essere utilizzate in modo continuativo e la scelta della singola molecola dipende dall’obiettivo terapeutico, dalla tollerabilità e dai risultati. • Dati derivanti da studi osservazionali indicano un uso inappropriato delle statine. • Dati OSMED (Osservatorio nazionale impiego Medicinali) indicano che meno del 50% dei pz. con Cardiopatia Ischemica riceve un adeguato e continuativo trattamento

37. Uno studio recente sulla prescrizione delle statine in MG realizzato in Umbria su 39.222 soggetti, ha dimostrato una mediana di trattamento di 5.3 mesi per pz e che almeno il 20% dei pz cessa la terapia dopo 2 mesi e l’80% dopo 2 anni. • Dati internazionali mostrano che solo il 51% dei pazienti raggiunge il target di C-LDL definito dalle linee guida.

38. EUROASPIRE II: solo il 51% dei pazienti trattati ha raggiunto l’obiettivo terapeutico* 39 Belgio 31 Repubblica Ceca 70 Finlandia 44 Francia 41 Germania 42 Grecia 48 Ungheria 55 Irlanda Centri 49 Italia 66 Paesi Bassi 49 Polonia 41 Slovenia 52 Spagna 65 Svezia 54 Regno Unito 51 Totale 0 20 40 60 80 100 % Pazienti * Colesterolo totale < 5mmol/l (190 mg/dl) EUROASPIRE=European Action on Secondary Prevention through Intervention to Reduce Events Tratta da EUROASPIRE II Study Group Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries Eur Heart J 2001;22:554-572.

39. Farmacoutilizzazione delle statine nella pratica clinica: esperienza italiana Percentuali di raggiungimento dell’obiettivo terapeutico* registrate nei pazienti trattati con statine e suddivise per patologia 100 92.2 85.5 90 85.3 80.0 80 70 60.3 60 52.3 47.7 50 39.7 40 30 20.0 20 14.7 14.5 7.8 10 0 CHD Diabete CHD + Diabete Rischio CV> 20% Rischio CV< 20% Iper-CT Percentuli di pazienti con obiettivo raggiunto Percentuali di pazienti con obiettivo non raggiunto *Colesterolo Totale <190 mg/dl Tratta da Di Martino M et al. Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2003, 1 (suppl. 1): 15-23.

40. ADERENZA ALLA TERAPIA • Il tasso di abbandono di terapia è molto elevato • I risultati attesi sono possibili solo con aderenza adeguata • La bassa aderenza comporta una spesa in assenza di risultati • La verifica sistematica da parte del singolo medico è difficoltosa

41. Farmacocinetica delle statine: metabolismo epatico Pravastatina Lovastatina Cerivastatina Simvastatina Fluvastatina Atorvastatina CYP2C8 CYP3A4 CYP2C9 50 – 80% Prodotti di degradazione attivi o inattivi

42. CYP3A4

43. Quantità e latenza …nella maggior parte dei casi, un solo bicchiere di succo di pompelmo a concentrazione standard è in grado di produrre l’effetto massimale. L’effetto si mantiene costante (a parità di quantità di farmaco e succo giornalieri) nei 14 giorni successivi.

44. Quantità e latenza …non è necessario assumere succo di pompelmo contemporaneamente alla statina per avere un’interazione farmacologica. La biodisponibilità della lovastatina è raddoppiata anche 12 ore dopo aver bevuto succo di pompelmo, e quella della fluvastativa è aumentata del 30% anche dopo 24 ore. Addirittura dopo 3 giorni è stato dimostrato un effetto. Comunque, un intervallo di 24 ore tra succo e farmaco dovrebbe prevenire ogni interazione significativa

45. Substrati della P-GP e coincidenti substrati del CYP3A4

46. Inibitori CYP3A4 di P-GP o di entrambi i sistemi

47. Nel passaggio dall’ambiente ben definito e rigidamente regolato degli studi clinici, al “mondo reale” di un ambulatorio in cui bisogna “adeguare” il farmaco al paziente, scegliendo la molecola ed aggiustandone lo schema posologico in base alle caratteristiche di ogni singolo soggetto, il medico diventa uno sperimentatore (in)consapevole.

48. OGNI INTERVENTO TERAPEUTICO E’ UN’ ATTIVITA’ MOLTO COMPLESSA, E’ DI FATTO UN ESPERIMENTO E COME TALE DEVE ESSERE GESTITO

49. Allora tenendo conto: • delle indicazioni ufficiali di ogni molecola, secondo scheda tecnica • dell’efficacia per raggiungere i livelli di LDL desiderati, in base alla letteratura ( non omogenea nell’indicarli con linee guida ) • delle ARDs, della sicurezza d’impiego e delle interazioni tra farmaci ( vedi cerivastastatina e la sospensione di rosuva 80 mg per problemi di safety ),

50. della personalizzazione della terapia non potendo esistere due pz uguali, • del costo….variabile da molecola a molecola anche per la progressiva comparsa dei farmaci equivalenti, di nuovi studi scientifici… Scegliere caso per caso la statina con miglior rapporto costo - beneficio