Gyógyszerminőség és gyógyszerbiztonság aktuális kérdései Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési In

1. Gyógyszerminőség és gyógyszerbiztonság aktuális kérdéseiZelkó RománaEgyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

2. Gyógyszerminőség minőség hatékonyság biztonság „A gyógyszergyártási engedély jogosultjának biztosítania kell, hogy az általa gyártott termékek megfelelőek legyenek arra a célra, amire szánták őket, és hogy a forgalomba hozatali engedély követelményeinek eleget tegyenek. Ezen kívül, ezek a termékek ne veszélyeztessék a betegeket azzal, hogy nem kielégítő a biztonságuk, a minőségük vagy a hatékonyságuk.”

3. A minőség biztosítása A megalkotástól a gyógyszert alkalmazóig

4. Termék minőségellenőrzése pl. a gyógyszerek törzskönyvezés előtti értékelése Megfelelőség ellenőrzése A minőség lefordítása mérhető adatokra (követelmény + vizsgálati módszer, hatósági előírás vagy szabvány), s az ennek való megfelelőséget ellenőrizzük Minőség és megfelelőség

5. A minőség biztosításagyógyszer élete során Gyógyszer életciklusa - minőségbiztosítás 44/2005 EüM rendelet EudraLex - Volume 10 -Clinical trials guidelines 32/2005. (VIII. 11.) EüM rendelet 35/2005 EüM rendelet EudraLex - Volume 9 - Pharmacovigilance guidelines 9/2001 EüM-FVM együttes rendelet Gyógyszerkutatás-fejlesztés- Gyógyszerforma-fejlesztés-Gyártás -Gyógyszernagykereskedelem- Gyógyszertári expediálás (GLP, GCP) (GMP, QC) (GMP, GDP, QC)

6. A gyógyszerészeti minőség-biztosítási szabályok elemei Gyógyszerkönyvi szint Minőségbiztosítási szabály Törzskönyvi szint Fejlesztés fázisa Ellenőrzött információk GLP GCP Ható- és segédanyagok készítmények minőségi követelményei GMP GCLP Gyártási fázis Termék minőségellenőrzése teszt-módszerek minőségi követelmények előállítási mód Elosztási fázis Szakmai és jogi szabályok szerinti felügyelet (GPP) (ISO)

7. A hamisítványok lehetséges belépési pontjai a zárt gyógyszerellátási láncba

8. Christopher James Shaw: Combating Pharmaceutical Counterfeiting. Second Global Congress for Combating Counterfeiting, Lyon, France, November 14-15, 2005.

9. Hamisított gyógyszer Minden olyan gyógyszer hamisnak minősül, melynek eredetét, vagy összetételét szándékosan és tisztességtelenül, haszonszerzés céljából úgy tüntetik fel, amely nem felel meg a valóságnak.

10. Hamisított gyógyszerek típusai Hamisított • olyan termékek, amelyek egyáltalán nem tartalmaznak hatóanyagot (pl. fejlődő országokban terjesztett „antibiotikum” tabletta); • olyan termékek, amelyek a feltüntetettnél kevesebb hatóanyagot tartalmaznak • olyan termékek, amelyek a feltüntetett hatóanyagok mellett – vagy azok helyett – más hatóanyagokat is tartalmaznak Illegálisan forgalmazott • olyan gyógyszerek, amelyek eredeti minőségű és mennyiségű hatóanyaggal rendelkeznek, de az adott országban nincs érvényes forgalomba hozatali engedélyük, ezért legális csatornákon keresztül nem juthatnak el a fogyasztókhoz • olyan gyógyszerek, amelyek megfelelő mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot, de a gyártó (forgalomba hozatali engedély jogosultja) más, mint a feltüntetett.

11. Hamisítás tényének megállapítása • A kérdéses termék az eredetivel összehasonlítva – küllemét, csomagolását és/vagy összetételét tekintve – eltérőnek mutatkozik • A kérdéses termék külleme és/vagy összetétele nem felel meg a csomagoláson feltüntetett információknak

12. Példák a közelmúlt gyógyszerhamisításaiból Antidiabetikum: Kína, 2009 a normál dózis hatszorosát tartalmazta glibenclamidból (2 beteg meghalt, 9 kórházba került) Metakelfin (antimaláriás szer): Tanzánia, 2009 (40 gyógyszertárban) Viagra & Cialis: Thaiföld, 2008 (csempészárú ismeretlen eredetű forrásból) Xenical (orlistat): USA, 2007 (nem tartalmazott hatóanyagot, USA-n kívüli internetes kereskedőtől származott) Lipitor, Zyprexa: UK,2007 (legális kereskedelmi csatornán belül szűrték ki) http://www.who.int/medicines/services/counterfeit/CfeitsFactSheetJuly09.pdf Jankovics P. et al.: Gyógyszerészet, 54, 532-543, 2010.

13. Védekezési lehetőség • Az elsődleges cél: megfelelő szakmai és jogi környezetben a gyógyszerellátási lánc zártságának biztosítása a gyártótól a gyógyszertárig/kórházig • Rutinszerűen alkalmazható gyors szűrési technikák beépítése elengedhetetlen • A cikkek szűrési protokollba történő bevonását nem határozhatja meg sem az eladási volumen, sem az ár

14. Minőségbiztosított munkahely • Mindenki ismeri a feladatát (munkaköri leírás, helyettesítés) • A munkavégzés módja írásban „műveleti előírásban” rögzített • Valóban eszerint dolgoznak • A munkavégzés ténye és eredménye dokumentált, a dokumentáció archivált

15. Minőségügyi rendszer • Minőségpolitika • Rövid dokumentum • Rögzíti a felső-vezetés elkötelezettségét • A legfelső vezető és a minőségirányítás vezetője írja alá

16. Az ICH Q10 Gyógyszerminőségügyi rendszer (PQS) modellje

17. Minőségügyi rendszer • Szervezeti felépítés • Tevékenység jellegének megfelelő működést biztosító, áttekinthető kapcsolatrendszerben álló szervezet működtetése • Szervezeti és működési szabályzat • Hatáskörök, felelősségek • Jelentési kötelezettségek • Döntések meghozatalához szükséges jogosultságok

18. Minőségügyi rendszer • Dokumentáció • Szabályozott rendszerben történő • Készítés • Jóváhagyás • Kibocsátás • Megőrzés • A dokumentum életciklusának meghatározása • Dokumentum típusok • Tervek, jelentések • Kvalifikálási, validálási dokumentáció • Műveleti eljárások • egyedi • szabvány műveleti eljárás és munkautasítás • Vizsgálati dokumentáció • Gyártási dokumentáció • Szállítási dokumentáció

20. Minőségügyi rendszer • Minőséget befolyásoló folyamatok • Minőségügyi rendszer működtetése és folyamatos fejlesztése • Kockázat elemzés és kockázat kezelés • Javító és megelőző tevékenységek

21. Elegendő számú • Kellően képzett • Megfelelő gyakorlattal rendelkező • Munkaköri leírásokHatáskörök és felelősségek meghatározása • Feladatkörökben ne legyenek szükségtelen átfedések vagy hiányok • OktatásSzinten tartó • Új belépőknek • Kulcsemberek (GMP területen)termelés vezetője • minőség-ellenőrzés vezetője • meghatalmazott személy (Qualified Person) Minőségügyi rendszer • Erőforrások – Személyzet • Elegendő számú • Kellően képzett • Megfelelő gyakorlattal rendelkező • Munkaköri leírások • Hatáskörök és felelősségek meghatározása • Feladatkörökben ne legyenek szükségtelen átfedések vagy hiányok • Oktatás • Szinten tartó • Új belépőknek Kulcsemberek (GMP területen) • termelés vezetője • minőség-ellenőrzés vezetője • meghatalmazott személy (Qualified Person)

22. GMP: „soft” és „hard” law „A gyártó rendelkezzen megfelelő… • létszámú... • képzettségű... • alapterületű…” azért van a gyártásellenőr, hogy az adott helyszínre értelmezze a szabályt és döntsön!

23. HELYES BEÖLTÖZÉS ROSSZ ... KITENYÉSZTÉS EREDMÉNYE

24. Elegendő számú • Kellően képzett • Megfelelő gyakorlattal rendelkező • Munkaköri leírásokHatáskörök és felelősségek meghatározása • Feladatkörökben ne legyenek szükségtelen átfedések vagy hiányok • OktatásSzinten tartó • Új belépőknek • Kulcsemberek (GMP területen)termelés vezetője • minőség-ellenőrzés vezetője • meghatalmazott személy (Qualified Person) Minőségügyi rendszer • Minőségügyi célok • Folyamatos fejlődés • Minőségügyi rendszer periodikus felülvizsgálata • Auditok, hatósági inspekciók eredményeinek elemzése • Minőségügyi indikátorok elemzése pl. elutasított gyártási tételek • Trendanalízis • Minőségügy célok és program meghatározása

25. Minőségbiztosítási auditok • Az audit során az érvényben lévő hatósági irányelveknek való megfelelés vizsgálata történik • Az audit során a helyi szabvány műveleti eljárásokban rögzített követelményeket az auditor összeveti az általa tapasztaltakkal, illetve felméri, hogy a vizsgált folyamatot / tevékenységet a szabvány műveleti eljárás vagy más írásos dokumentum megfelelően szabályozza-e • Audit típusok • Általános • Dokumentációs • Rendszer • Vizsgálat • Gyártási folyamat

26. A Gyógyszerkönyv 28/2006. (VII. 11.) EüM rendelet a Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásának alkalmazásáról Az Országos Gyógyszerészeti Intézet OGYI-Ph. Hg. VIII 11/2011. számú közleménye az Európai Gyógyszerkönyv 7.3 kötetének hatálybalépéséről

27. „generikus” gyógyszer gyógyszerkönyvi galenikum „innovatív” gyógyszer FoNo készítmény egyedi magisztrális A GYÓGYSZERKÖNYV HELYE A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK MEGFELELŐ MINŐSÉGÉNEK SZABÁLYOZÁSÁBAN -gyógyszeranyagok cikkelyei - steril készítmények előáll. - sterilitásvizsgálat - bakteriális endotoxin vizsg. - gyógyszerforma vizsg. - csomagoló a. minősége A gyógyszerkönyv akkor hatékony, ha az érvényességi területén használt gyógyszerkészítmények minőségét a lehető legnagyobb mértékben befolyásolni és egységesíteni tudja. Referencia: Dr. Kőszeginé Dr. Szalai Hilda, 2003. április 12.

28. 2000 monográfia, >1900 referencia standard Ph. Eur. Zsiradékok Gyógyszerformák Növényi drogok Radiofarmakonok Humán vakcinák Állatgyógyászati vakcinák Műanyagok Vérkészítmények Antibiotikumok Gázok Homeopátiás készítmények Kémiai gyógyszeranyagok Biológiai gyógyszerek

29. Referenciaanyagokcsoportosítása Típus • Kémiai referenciaanyagok (CRS) • Biológiai referenciakészítmények (BRP) Nemzetközi standard vagy referenciakészítmény hiányában hatóértéküket Európai Gyógyszerkönyvi Egységben fejezik ki Célja • Kvalitatív (azonosítás, rendszer alkalmasság) • Kvantitatív (tartalmi meghatározás, külső standardok) Referenciaspektrumok Útmutatás – minta-előkészítés, spektrumfelvétel körülményei

30. Ph. Eur. referenciaanyagok Európai Gyógyszerkönyvi Bizottság állítja össze és a Szakmai Titkárságtól szerezhetők be Döntővizsgálatokhoz ezeket kell alkalmazni!

31. Fönikulin csúcsazonosítás- Anisi aetheroleum monográfia fönikulin

32. A referenciaanyagokat, referenciakészítményeket a Gyógyszerkönyv vonatkozó cikkelyeiben előírt felhasználás figyelembevételével választották ki, és nem szükségképpen alkalmasak más vizsgálatok céljára

33. Állatgyógyászati gyógypremixek Belégzésre szánt gyógyszerkészítmények Bendőben alkalmazott állatgyógyászati készítmények Bevételre szánt folyékony gyógyszerkészítmények vagy orális porok Bőrfelületre szánt folyékony, félszilárd gyógyszerkészítmények vagy dermális porok Bőrön keresztül ható tapaszok Fülészeti gyógyszerkészítmények Granulátumok Gyógyszeres habok Gyógyszeres pálcikák Gyógyszeres rágógumik Gyógyszeres tamponok Hüvelyben alkalmazott gyógyszerkészítmények Kapszulák Méhen belül alkalmazott gyógyszerkészítmények Orrüregben alkalmazott gyógyszerkészítmények Öblítésre szánt gyógyszerkészítmények Parenterális gyógyszerkészítmények Szájnyálkahártyán alkalmazott gyógyszerkészítmények Szemészeti gyógyszerkészítmények Tabletták Tőgy kezelésére szánt állatgyógyászati készítmények Túlnyomásos gyógyszerkészítmények Végbélben alkalmazott gyógyszerkészítmények Gyógyszerformák csoportosítása beviteli kapuk alapján

34. Hagyományos Módosított Nyújtott Késleltetett Szakaszos Gyógyszerformák csoportosítása a hatóanyag-leadás módja szerint Dévay A.-Antal I.: A gyógyszeres terápia biofarmáciai alapjai. Medicina Könyvkiadó Rt., 2009.

35. (Gyógyszerkönyvi rendelet 1) A Gyógyszerkönyv • hivatalos kiadvány • a gyógyszerkészítés, -minőség, -ellenőrzés és –minősítés általános szabályait, valamint • egyes gyógyszerek minőségét és összetételét tartalmazza

36. A Ph.Hg. VII. a magisztrális, kis- és középüzemi, valamint a nagyipari úton előállított gyógyszerek minőségét egyaránt szabályozza. A Ph.Eur. döntően a nagyipari törzskönyvezett készítmények minőségét szabályozza.  A felhasználhatósági idő értelmezése  A gyógyszeranyag felhasználhatósága és az egyedi cikkelynek való megfelelés közötti kapcsolat  ALAPVETŐ SZEMLÉLETBELI KÜLÖNBSÉGEK A Ph. Hg. VII. ÉS A Ph. Eur. KÖZÖTT

37. HATÁSERŐSSÉG JELZÉS NINCS VAN Ph. Eur. Ph. Hg. VII. ADAGOLÁS NINCS VAN TÁJÉKOZTATÓVIZSGÁLAT NINCS VAN

38. Ph. Eur. Ph. Hg. VII. GYÓGYSZERANYAGOK ÉS KÉSZÍTMÉNYEK FELHASZNÁLHATÓSÁGÁNAK IDŐTARTAMA Megadja a gyógyszeranyagok és a gyk-i készítmények felhasználhatósági időtartamát A gyógyszeranyag addig használható, míg megfelel a cikkely követelményeinek. A készítmény felhasználhatósági idejét a hatóság állapítja meg.

39. Igen Nem Ph. Eur. Ph. Hg. VII. ELEGENDŐ-E A GYÓGYSZERKÖNYVI CIKKELY KÖVETELMÉNYEINEK VALÓ MEGFELELÉS A GYÓGYSZER-ANYAGOK FELHASZNÁLHATÓSÁGÁHOZ? „A vizsgált gyógyszeranyag azonban olyan idegen szennyezőt sem tartalmazhat, mely szakszerűtlen, gondatlan előállításra, továbbá nem szakszerű eltartásra, szállításra utal, még akkor sem, ha vizsgálatukra a vonatkozó cikkelyek előírásai külön nem utasítanak.” (Ph.Hg. VII. G/b.5, 350. o.)

40. Egyedi és általános cikkelyek Általános cikkelyeket együtt kell olvasni az egyedi cikkellyel • rekombináns fehérje vagy egyéb – genetikai módosításon alapuló eljárással –direkt géntermékként állították elő, egy adott anyagnak meg kell felelnie a Rekombináns DNS technológiával előállítottt termékek (0784)című általános cikkely követelményeinek, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. • fertőző spongiform encephalopathiára természetes körülmények között is fogékony állatfajokból származik, egy adott anyagnak meg kell felelnie Az állati eredetű fertőző szivacsos agyvelőbetegségek (spongiform encephalopathia) átvivő ágenseivel veszélyeztetett termékek (1483)című általános cikkely követelményeinek, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. • fermentációs eljárásból származik – tekintet nélkül arra, hogy a felhasznált mikroorganizmusok módosítása hagyományos eljárással vagy rekombináns DNS (rDNS) technológiával történt – egy adott anyagnak meg kell felelnie a Fermentációs termékek (1468) című általános cikkely követelményeinek, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. • Amennyiben az előállítás folyamán oldószereket alkalmaznak, azoknak megfelelő minőségűeknek kell lenniük. A felhasznált oldószerek toxicitására és az oldószermaradványok mennyiségére is figyelmet kell fordítani (5.4). Az előállítás során felhasznált víz minőségének megfelelőnek kell lennie.

41. Példák a segédanyag szerepével összefüggő vizsgálatokra Cellulóz-származékok Tulajdonság FRC teszt Mikrokristályos cellulóz KötőanyagRészecskeméret-eloszlás TöltőanyagGördülékenység Szétesést elősegítő Cellulóz-acetát Filmképző Látszólagos viszkozitás Acetil-csoport Molekulatömeg-eloszlás Részecskeméret-eloszlás Gördülékenység Hipromellóz KötőanyagLátszólagos viszkozitás Viszkozitás-növelő Szubsztitúciós-fok Filmképző MátrixképzőLátszólagos viszkozitás Szubsztitúciós-fok Molekulatömeg-eloszlás Részecskeméret-eloszlás Gördülékenység

42. (Gyógyszerkönyvi rendelet 2) A Gyógyszerkönyvet • az OGYI szerkeszti • az egészségügyi miniszter által kinevezett szerkesztőbizottság közreműködésével

43. (Gyógyszerkönyvi rendelet 3) Az OGYI • a Gyógyszerkönyv fejezeteit, cikkelyeit módosíthatja, törölheti, újakat vehet föl az Európai Gyógyszerkönyv változásaira figyelemmel. • Ezekről honlapján és az Eü.-i Közlönyben közleményt tesz közzé

44. (Gyógyszerkönyvi rendelet 4) Nem ugyanaz a hatályos • Európai Gyógyszerkönyv és a VIII. kiadású Magyar Gyógyszerkönyv! Az utóbbi • késve követi a Ph. Eur. változásait • sajátos magyar cikkelyeket is tartalmaz

45. (Gyógyszerkönyvi rendelet 5) • Az Európai Gyógyszerkönyvet (idegen nyelven!) kell alkalmazni a gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezése során, ha az adott cikkely/fejezet a Ph. Hg. VIII.- ban még nincs benne • A Ph. Eur. változásairól az OGYI közleményt tesz közzé az Eü.-i Közlönyben

46. (Gyógyszerkönyvi rendelet 7) (Átmeneti rendelkezések) • Ami szerepelt a Ph. Hg. VII.-ben, de nem szerepel a Ph. Hg. VIII.-ban, az OGYI ellenkező értelmű közleményéig hatályban marad • Ezeket az OGYI a saját lapjában (GYÓGYSZEREINK – OGYI KÖZLEMÉNYEK) tételesen fölsorolta http://www.ogyi.hu/gyogyszerkonyv/

47. Pharmeuropa • Negyedévente megjelenik • Új monográfiák véleményezésre • Általános információk • Olvasói fórum

48. Pharmeuropa Bio & Scientific Notes • Tudományos publikációk • Tudományos keresőprogramokban szerepel (PubMed) • Biológiai referenciatermékek meghatározásához szükséges vizsgálatok eredményei • Állatkísérletek alkalmazásának csökkentése • Évente legalább egyszer megjelenik

49. Standard Terms Online • http://www.edqm.eu/StandardTerms/ • Ingyenesen hozzáférhető a nyomtatott változattal rendelkezők számára • 31nyelven : • gyógyszerformák • alkalmazási módok • tartályok