Le indicazioni dell’ acido zoledronico nelle osteoporosi

1. Le indicazioni dell’ acido zoledronico nelle osteoporosi Maurizio Mondavio, Susanna Sacco, Maria Elena Secchi Unità di Reumatologia PO Acqui Terme CROI 5-7/5/11

2. Bifosfonati (BF)(Non aminoBF- AminoBF) • Meccanismo d’azione: - Inibizione del riassorbimento osseo • Farmacocinetica: - Assorbimento per os 0.5 – 2 % !! - Effetti collaterali gastrointestinali - Distribuzione: Rapido accumulo nei siti di attivo metabolismo osseo, bassi livelli plasmatici, emivita ossea di “ anni ” - Metabolismo: Non metabolizzato - Escrezione: Renale

3. MECCANISMO D’AZIONE DEGLI AMINOBIFOSFONATI HMG-CoA StatineX • Aminobifosfonati-BP: blocco della FPP sintetasi • blocco della prenilazione di proteine di segnale essenziali per il funzionamento cellulare Mevalonato Geranilpirofosfato FPP sintetasi X Ras S Farnesil pirofosfato (FPP) Colesterolo Rho S Geranilgeranil pirofosfato (GGPP) Rab S 1. Rogers MJ, Frith JC, Luckman P, et al. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone. 1999;24(suppl ):73S-79S. 2. Coxon FP, Helfrich MH, Larijan B, et al. Identification of a novel phosphonocarboxylate inhibitor of rab geranylgeranyl transferase that specifically prevents rab prenylation in osteoclasts of macrophages. J Biol Chem. 2001;276:48213-48222.

4. Affinità di legame Clodronato Etidronato Pamidronato e Neridronato Risedronato Ibandronato Alendronato Zoledronato

5. Potenza(attività antiriassorbitiva ) Etidronato 1 Clodronato Pamidronato e Neridronato Alendronato Ibandronato Risedronato Zoledronato >10000

6. Bifosfonati per via ev • Registrati per l’osteoporosi: Acido ibandronico 3 mg ev ogni 3 mesi (anche per os: 150 mg/mese – nota 79) Acido zoledronico 5 mg ev ogni anno • Biodisponibilità 100% • Non effetti collaterali gastrointestinali

7. Acido Zoledronico E’ un aminobifosfonato somministrato per via endovenosa

8. Acido Zoledronico Indicazioni iniziali Posologia variabile Eventi scheletrici in pazienti affetti da neoplasie* Morbo di Paget osseo Ipercalcemia neoplastica *4 mg ogni 3-4 settimane ev (se IR riduzione posologia)

9. Acido Zoledronico Indicazioni successive Posologia 5 mg ev 1 volta l’anno Osteoporosi post-menopausale Osteoporosi maschile Recente frattura da fragilità del collo femorale Osteoporosi da glucocorticoidi

10. Prescrizione e somministrazione BF per via ev • Specialista ospedaliero • Farmaco H • Somministrazione in ambiente ospedaliero o in strutture ad esso assimilabili • Non menzionati nella nota 79

11. Uso BF ev nell’osteoporosi(acido zoledronico, acido ibandronico) “Gruppo tecnico multidisciplinare” per l’appropriatezza diagnostica e terapeutica delle malattie metaboliche dell’osso Regione Piemonte • Pianificazione dell’uso • Sorveglianza dei trattamenti Documento 12.2008 • Indicazioni che integrano le LGR • Attivazione “Registro bifosfonati”

12. Documento • Pazienti che hanno subito una frattura da fragilità del collo femorale • Pazienti che presentano condizioni di cui alla nota 79, per le quali esistono controindicazioni o intolleranza • Altro …

13. Selezione dei pazienti (82) All’inizio … • Recente frattura da fragilità collo femorale • Controindicazioni o intolleranza ai bifosfonati per via orale (nota 79) Poi … altro • Politerapia • Scarsa aderenza

14. Esclusione dei pazienti (8) • Insufficienza renale (Clearance creatinina < 35 ml/min calcolata mediante la formula di Cockcroft) • Disabilità

15. Rinvio dei pazienti • Disidratazione (anziani, in terapia diuretica) • Terapia con farmaci potenzialmente nefrotossici (es. FANS, aminoglicosidi) • Ipocalcemia • Terapia odontoiatrica invasiva

16. Lettera al medico Egregio collega, il/ la suo/sua paziente affetto/a da osteoporosi fratturativa (recente frattura del collo femorale) sarà trattato/a con infusione di ac.zoledronico 5 mg ev .Tale terapia verrà ripetuta una volta l’anno. La paziente ha già eseguito esami preliminari (tra i quali Calcemia e creatininemia) che hanno dato risultati compatibili con il trattamento; inoltre non presenta/presenta patologie odontoiatriche che necessitano di trattamento invasivo urgente (in caso di patologie odontoiatriche è indicata visita odontoiatrica e terapia prima del trattamento). La terapia con ac.zoledronico può determinare effetti collaterali lievi o moderati caratterizzati da sintomi simil influenzali (febbre, artromialgie, cefalea, malessere) . Tali disturbi possono essere ridotti o prevenuti mediante la somministrazione di paracetamolo 1000 mg x 2 volte al dì a partire dalla sera precedente la somministrazione per un totale di 4 compresse. Si consiglia dieta ricca di calcio ed iniziare subito la somministrazione di vitamina D3 con le seguenti modalità: • Vit.D3 1 F 300.000 U.I. per os una tantum seguita da Vit.D3 25000 UI 1 FLACONE una volta al mese (nel latte o sul pane) a lungo termine Se dieta povera di calcio (patologie concomitanti, intolleranza ecc.) si consiglia: • Vit.D3 1 F 300.000 U.I. per os ((nel latte o sul pane) una tantum seguita da CA 1 gr/die e vit.D3 880 UI/die Si consigliano controlli reumatologici semestrali (prenotazione CUP)

17. Lettera se ipocalcemia Egregio collega, il/la suo/a paziente affetto/a da osteoporosi fratturativa (recente frattura del collo femorale) sarà trattato/a con infusione di ac.zoledronico 5 mg ev .Tale terapia verrà ripetuta dopo un anno. Il/La paziente ha già eseguito esami preliminari che hanno evidenziato ipocalcemia . Poiché la terapia con bifosfonati riduce il calcio plasmatico si consiglia la seguente terapia: • Vit.D3 1 F 300.000 U.I. per OS una tantum seguita da CA 1gr/die e vit.D3 880/die per 1 mese. Dopo tale terapia ricontrollare Calcemia e Fosforemia con successiva rivalutazione.

18. … e l’osteonecrosi ? Egregio collega , La sig.ra … mi ha chiesto un parere sul trattamento per l’osteoporosi e rischio di ONJ, dovendosi sottoporre a cure odontoiatriche Come sai il rischio di ONJ è minimo (dell’ordine di 1/100000)e il nesso causa-effetto tra farmaco e ONJ non è dimostrato tra i pazienti affetti da OP. Viceversa, la sig.ra … è ad alto rischio di frattura (stima…) Siccome il bisfosfonato riduce con certezza e in modo marcato il rischio di frattura, mentre è dubbia la sua associazione con l’ONJ e il rischio di ONJ è comunque minimo, il rapporto rischio / beneficio per l’uso del farmaco è ampiamente favorevole per la signora … Ho spiegato quanto sopra alla paziente e l’ho consigliata di rivolgersi nuovamente a Te per le cure odontoiatriche del caso A scopo profilattico, una eventuale sospensione del bisfosfonato per alcune settimane può essere proposta (anche se si tratta di una precauzione di utilità dubbia), mentre restano fondamentali le norme di igiene orale Resto a disposizione per ulteriori chiarimenti…

19. CASISTICA 74 PAZIENTI (13 ritrattati) Frattura da fragilità Collo femorale Altro ORTOPEDIA Controindicazioni MED.INT. Intolleranza ONCO REUMATOLOGIA MMG ecc.

20. Altre indicazioni • Medicina generale: scarsa aderenza • Medicina interna : politerapie e comorbidità • Oncologia : osteoporosi in pazienti neoplastici, paz in terapia con inibitori aromatasi, analoghi LHRH • Reumatologia: GIO, paz.trattati con paratormone • Pneumologia: fratture dorsali • Gastroenterologia: osteoporosi in IBD

21. ADERENZA (alla terapia) Persistenza + Compliance = Aderenza Effetti collaterali Modalità di assunzione Ridotta persistenza Ridotta compliance Ridotta aderenza Aumento fratture

22. ADERENZA La scarsa aderenza alla terapia è un fenomeno frequente nelle malattie cronico-degenerative in cui i farmaci utilizzati per prevenire l’insorgenza di un evento ma la condizione per la quale vengono utilizzati è asintomatica ed il paziente non avverte alcun miglioramento dopo l’assunzione e la loro efficacia è controllabile dopo un lungo periodo quando ormai il paziente ha già sospeso il trattamento.

23. Il problema dell’aderenza al trattamento in differenti patologie

24. ADERENZA (terapia OP) Malattie cronico-degenerative (OP) FarmaciPrevenzione evento (Bifosfonati  Frattura) Malattia asintomatica (OP) Farmaci (BF) Nessun miglioramento soggettivo Controllo efficacia terapia  Indagini (Terapia osteoporosi  Densitometria a 18 mesi)

25. Il problema della aderenza alla terapia con BF Penning - Osteoporos Int (2008) 19:511–517 es.: interrompere la terapia dopo 6 mesi es.: saltare Agosto e in media aspettare 1 settimana ogni 2 mesi prima di farsi rifare la ricetta (da 2 pezzi) es.: saltare 1 mese in estate e 1 sola settimana nel resto dell’anno

26. La dimensione del fenomeno:Il 50% delle pazienti interrompe la terapia entro il 3° mese L’osteoporosi in Italia – Dimensione del fenomeno, conseguenze e modalità di gestione da una somministrazione giornaliera ad una annuale; The European House-Ambrosetti; Il Sole 24 Ore Sanità, 19 febbraio 2008

27. Bassa aderenza alla terapia e mancato trattamento dopo frattura di femore Aderenza alla terapia ed impatto sull’efficacia: efficacia dimezzata con aderenza 80% efficacia nulla con aderenza <50% Post-frattura di femore: • solo il 9% dei pazienti ricoverati per frattura di femore riceve una terapia nei 12 mesi successivi

28. ADERENZA • Costi del trattamento • Modalità di assunzione • Intervallo tra le somministrazioni • Effetti collaterali • Politerapia • Comorbidità

29. ADERENZA alla terapia:come migliorarla? • Educazione (malattia) • Informazione (terapia) • Motivazione (obiettivi) • Aumento intervalli di somministrazione dei farmaci (giornaliera annuale)

30. Reazione di fase acuta • La reazione di fase acuta di grado lieve – moderato si è verificata in 12 paz (18.9 %) • Nei 13 pazienti finora sottoposti a nuovo trattamento dopo 1 anno si è verificata in uno soltanto • Tutti i pazienti sono stati preventivamente trattati con paracetamolo (dalla sera prima) e vit.D3 (da un mese prima)

31. Altri eventi avversi • Non si sono verificati eventi avversi (ipocalcemia persistente, insufficienza renale o aumento della creatinina, fibrillazione atriale, osteonecrosi, eventi avversi oculari ecc.)

32. Protocollo terapeutico • Selezione dei pazienti (val. clinica, esami) • Esclusione/Rinvio • Somministrazione di vit.D3 • Somministrazione di Paracetamolo • Infusione • ECG, esami di laboratorio • Controlli clinici • Nuova infusione dopo 1 anno (tel)

33. Conclusioni 1 • I bifosfonati hanno dimostrato di essere efficaci nella prevenzione delle fratture • L’aderenza alla terapia con BF per os si riduce progressivamente • La loro efficacia si riduce notevolmente in caso di scarsa aderenza e di ipovitaminosi D • L’acido zoledronico alla dose di 5 mg 1 volta l’anno per via ev garantisce una aderenza del 100% ed una efficacia analoga agli altri BF se correttamente assunti ed in modo persistente nel tempo

34. Conclusioni 2 • Pur non essendo menzionato dalla nota 79, l’acido zoledronico è indicato nel trattamento delle varie forme di osteoporosi in modo analogo agli altri bifosfonati ma soprattutto in quei pazienti nei quali l’alto rischio di frattura si associa ad un alto rischio di … scarsa aderenza