Pharmacocinétique.

1. Pharmacocinétique. M. Pourrat Service Pharmacie Hôpital Beaujon

2. Introduction Pharmacocinétique: Étude du devenir d’un principe actif (PA) contenu dans un médicament dans l’organisme. 4 phases: Absorption Distribution Métabolisme Elimination

3. Détermination des paramètres pharmacocinétique d’un PA apporte des informations permettant de choisir • les voies d’administration, • la forme galénique, • adapter les posologies.

4. Plan I - Pharmacocinétique descriptive: ADME. 1. Absorption 2. Distribution 3. Métabolisme 4. Élimination II – Influence physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments. III - Pharmacocinétique analytique. 1. Influence de la dose 2. Influence de la fréquence d’administration

5. I - Pharmacocinétique descriptive: ADME. 1 – Absorption PA doit traverser les membranes biologiques du site d’absorption vers le sang pour pénétrer dans la circulation générale. • Doit franchir des obstacles: • Voie orale: paroi du TD, • Voie cutanée ou transdermique: peau (pommade, patch), • Voie rectale: paroi du rectum (suppo)…

6. Appareil digestif

7. Conditions d’absorption relatives au mdc: • Hydrosolubilité / liposolubilité, • forme neutre: mieux absorbée • taille de la molécule • Forme galénique • Condition d’absorption liées au milieu: • Estomac: très acide => acide faible mieux absorbé • Vidange gastrique, mobilité intestinale, • L’alimentation • Prise simultanée de Mdc • L’âge • Pathologies associées

9. Notion de premier passage (schéma). Effet de premier passage évité pour les suppo. Biodisponibilité: fraction de la dose de Mdc qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint (Cmax et Tmax). => Voies IV+++, sublinguale, transdermique.

11. Biodisponibilité: • notion indépendante de l’efficacité! • Métabolites actifs • prodrogues

14. 2 – Distribution Liaison du Mdc plus ou moins aux protéines du plasma (albumine) selon nature du PA: • Liaison forte: phénytoïne. • Liaison moyenne: théophylline. • Liaison faible: paracétamol. Seul le Mdc libre est actif.

15. Accumulation plus ou mois dans certains organes selon affinité pour • Graisses • Tissus cibles… • Passage dans le Système nerveux central et le liquide céphalo-rachidien: • passivement: molécules lipophiles, gaz anesthésiques.. • Par un transporteur: L-dopa… Quantifié par le volume de distribution.

16. Diffusion tissulaire. Distribution dans espace extra-cellulaire mais aussi intracellulaire. Même problème que pour l’absorption digestive. • Volume apparent de distribution. V = dose / Co V = dose / (AUC x k) k = constante d’élimination.

17. Facteurs modifiant la distribution • Volume liquidien de l’organisme: age, deshydratation. • Rapport masse maigre/tissu adipeux: obésité, age. • Hémodynamique: état de choc, insuffisance cardiaque chronique. • Modification des protéines plasmatiques: diminution de l’albumine+++ grossesse, dénutrition, grands brûlés, cirrhose, état inflammatoire, état infectieux.

18. 3 – Métabolisme. Transformation du Mdc par le système enzymatique, surtout au niveau du foie. Réactions de phase I: oxydation, réduction, hydrolyse. Réactions de phase II: conjugaison (ac gluc) • Plusieurs réactions possibles pour un Mdc • Certains Mdc modifient l’activité des enzymes (inducteurs, inhibiteurs) => interaction médicamenteuse+++ Métabolites: inactifs, actifs, activité toxique.

19. Différences liées au malade: • Génétique: métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides.+++ • Physiologique: métabolisation parfois plus lente chez le nouveau-né que chez l’adulte. • Pathologique

20. 4 – Élimination PA tend à être évacué par • Excrétion (rein) • Métabolisation (foie). Parfois cycle entéro-hépatique • Autres: salive, poumons, lait! Elimination sous forme inchangée et/ou sous forme de un/plusieurs métabolites. Quantification = clairance. => Volume sanguin ou plasmatique totalement débarrassé de la substance par unité de temps (débit).

21. Demi-vie d’un médicament. T1/2 = temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa moitiée, quel que soit cette concentration. • Détermination du rythme posologique. • Estimation du temps mis pou atteindre le plateau d’équilibre = 5 x T1/2

22. II – Influence physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments. Selon la pharmacocinétique du Mdc. • Insuffisance rénale • Diminuer la dose • Augmenter l’intervalle d’administration de la même dose • Insuffisance hépatique Difficile à appréhender: perturbations de la synthèse des protéines, de l’excrétion biliaire.

23. III - Pharmacocinétique analytique. 1 – Influence de la dose. Effet pharmacologique d’un PA lié à la concentration plasmatique. Seuil thérapeutique: concentration minimale au dessous de laquelle aucune activité n’est obtenue. Limite supérieure: concentration maximale au-delà de laquelle apparaissent les effets indésirables Intervalle thérapeutique: zone intermédiaire dans laquelle les concentrations sont à la fois active et non-toxiques. => Index thérapeutique.

24. C Effets indésirables Intervalle thérapeutique Absence d’effet pharmacologique T

25. 2. Influence de la fréquence d’administration. Administration réitérée des Mdc. Objectif: • Obtenir une efficacité thérapeutique • Maintenir en permanence une concentration plasmatique active dans l’intervalle thérapeutique • Éviter tout phénomène d’accumulation pouvant conduire à l’apparition d’effets toxiques.

27. CONCLUSION • Interaction médicamenteuses de type pharmacocinétique: tout au long du processus ADME. Surtout au niveau des enzymes (Cytochrome P450). • Dosage des médicaments.