L’EDEMA che vien dal rene

1. L’EDEMA che vien dal rene

2. proteinuria ipoalbuminemia edemi iperlipidemia “caratteristiche minime”: Proteinuria>40 mg/h/m2 Alb sierica<2.5 g% nelle urine della notte Primarie 90% Secondarie 10% Prevalenza 15/100.000 Incidenza:2 casi/100.000 SINDROME NEFROSICA

3. Proteinuria > 40 mg/h/m2 ipoalbuminemia Bassa pressione oncotica Trasudato nell ’interstizio ipovolemia EDEMA Stimolazione renina-aldosterone Assorbimento distale di Na e H2O

4. L’edema • All’esordio è presente in >90% dei casi periorbitale arti inferiori scroto • Più raramente diffuso ascite versamento pleurico e/o pericardico • Può essere aggravato da un ipoaldosteronismo secodario all’ipovolemia

5. Proteinuria • “grandi” • IgG proteine “piccole” • albumina • transferrina INDICE DI CAMERON IgG urinarie x transferrina sierica IgG sieriche x transferrina urinaria < 0.1 “lesioni minime” >0.2 corticoresistente Ipogammaglobulinemia: perdite + difetto di sintesi

6. Patogenesi della proteinuriaPediatric Neprology, May 2003 Endotelio Membrana basale podociti

7. stimolazione della sintesi epatica delle proteine di trasporto dei grassi (elevato PM non vengono perse con le urine) ipoalbuminemia COLESTEROLO e TRIGLICERIDI Fibrinogeno aumento sintesi epatica Fattore VIII AT III perdite urinarie

8. P.A. (moderato) DIURESI ipovolemia ..cioè in fase acuta sono espressione in genere di IRA funzionale (prerenale) e non preoccupano dal punto di vista prognostico. Indice di danno istologico rilevante quando sono persistenti L’ematuria Se modesta e transitoria non ha significato prognostico Importante se macroematuria o> 300/mm3 FDP presenti nella SN a “lesioni minime” solo se complicata da trombosi sono frequenti invece nelle SN corticoresistenti

9. Quando e come Albumina e furosemide?

10. Proteinuria > 40 mg/h/m2 ipoalbuminemia recupero Bassa pressione oncotica rientra Trasudato nell ’interstizio si corregge: DIURESI ipovolemia EDEMA Stimolazione renina-aldosterone Assorbimento distale di Na e H2O

11. Efficacy of albumin and diuretic therapy in children with nephrotic syndromePediatrics 93 Retrospettivo 35pt • Peso -1,2+-0,2% efficacia transitoria • Ipertensione 46%-----terapia antidiuretica • Distress respiratorio 4/35 • 1 insufficienza respiratoria grave, 1 scompenso cardiaco congestizio • Iponatriemia 40%, ipocaliemia 17% ipercalcemia 11%

12. Diuretic effect of furosemide in patients with nephrotric syndrome: is it potentiated by intravenous albumin?BMJ 95 • 12 b LM • prospettico Alb da sola poco Alb+furosemide = furosemide

13. Does albumin an furosemide therapy effects plasma volume in nephrotic children?Pediatric Neprology 2001 14b, prospettico Grave edema in SNLM volemia

14. Combined furosemide and human albumin treatment for diuretic-resistant edemaAnn Pharmacother 2003 • Review Medline 1966-2002 • Risultati contrastanti • Conclusioni: indicato in pazienti selezionati -con edema recalcitrante o ascite -con ipoalbuminemia grave

15. In casi selezionati se ne avverte la necessità: Efficace, anche se per poco In infusione lenta seguita da furosemide ben tollerato Costosa Collaterali potenziali: trasmissione infezioni Pro e contro -edemi importanti: anasarca, ascite, versamento pleurico, edema scrotale grave -edemi ingravescenti -fissurazioni cutanee, con rischio infezione

16. FUROSEMIDE DA SOLA • Rischio ipovolemia e shock (che puo’ essere anche presentazione d’inizio SN) Ma… Dimostrata anche SN con ipervolemia : Diversa istologia? Ritenzione primaria Na …riguarderebbe di più gli adulti

17. ANTIALDOSTERONICI • Non indicati: L’iperladosteronismo è una risposta utile all’ipovolemia • Inefficaci

18. Adulti e bambini

19. Distribuzione geografica

20. Possibili modificazioni in quadri istologici (biopsia iterativa): Proliferativa mesangiale diffusa Lesioni minime Lesioni minime con GSF Proliferativa mesangiale diffusa + GSF

21. Andamento clinico e risposta agli steroidi dei bambini con SN a “lesioni minime” 100% Corticosensibili 93% Corticoresistenti iniziali 7% Non recidive 36% Infreq Recidive 18% Freq Recidive 39% Cortico Sensibili 5% Cortico Resistenti 2% Non risposta successiva 5%

22. Corticoresistenza Sul totale: 16% corticoresistenti

23. FATTORI DI PROGRESSIONE PROTEINURIA ED IPERTENSIONE SONO I FATTORI PIU’ IMPORTANTI, PRESENTI IN ASSOCIAZIONE NELLA GRAN PARTE DELLE NEFROPATIE CRONICHE GLOMERULARI. Ma la proteinuria… DERIVA dalla malattia evolutiva oppure CAUSA l’evolutività ?

24. DATI SPERIMENTALI: Glomerulosclerosi focale in ratti di ceppo “FH” Sono ratti che sviluppano spontaneamente prima un quadro diproteinuria elevata (10a settimana) e solo in seguito(35a settimana) ipertensione arteriosa. L’iperfiltrazione e L’AUMENTO DELLA PRESSIONE INTRAGLOMERULARE SONO IL MOVENTE DELLA PROTEINURIA E DELL’ESPANSIONE DEL MESANGIO CON GLOMERULOSCLEROSI.

25. i RATTI “fh” TRATTATI CON ACE-INIBITORI SVILUPPAVANO MINORE PROTEINURIA E RIDUZIONE DELLA GLOMERULOSCLEROSI L’EFFETTO ANTIPROTEINURICO E DI LIMITAZIONE DELLA SCLEROSI NON SI VERIFICAVA SE TRATTATI CON ANTIIPERTENSIVI DIFFERENTI DAGLI ACE-INIBITORI

26. ACE inibitori

27. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis of randomized trials. Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group.Ann Intern Med 1997 Sep 1;127(5):337-45 • Metanalisi RCT con 1 anno follow up • Esclusi il diabete ed i trapianti renali • Inclusi 10 studi, 1594 pazienti • Gruppo in terapia con ACE inibitori (806p) Controlli (788p) IRC terminale 52 (6.4%) 72 (9.1%) Decessi 17 (2.1%) 12 (1.5%) • RR 0.70 (95% CI, 0.51 to 0.97) per IRC terminale • RR 1.24 (CI, 0.55 to 2.83) per morte Sulla pressione: valori di PA media sistolica –4,9 mmHg inferiori ai controlli diastolica-1,3 mmHg inferiori ai controlli CONCLUSIONI: Gli ACE inibitori sono efficaci nel ridurre la progressione dell’IRC e non aumentano la mortalità Non è determinabile se l’effetto è dovuto all’efficacia antiipertensiva o ad un altro effetto degli ACE inibitori.

28. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data.Ann Intern Med 2001 Jul 17;135(2):73-87 • Metanalisi RCT Escluso il diabete ed i trapianti • Inclusi 11 studi, 1860 pazienti Durata media di follow up 2,2 aa Valori di PA inferiori: sistolica (-4.5 mm Hg [95% CI, 3.0 vs -6.1 mm Hg]) diastolica (-2.3 mm Hg [CI, 1.4 e -3.2 mm Hg] Proteinuria inferiore: (-0.46 g/d [CI, 0.33 vs -0.59 g/d]) Dopo aggiustamento per caratteristiche di partenza, valori di PA e proteinuria: • RR per IRC terminale 0.69 (CI, 0.51 to 0.94) • RR per tempo di raddoppio della creatininemia 0.70 (CI, 0.55 to 0.88) Pazienti con maggior proteinuria beneficiano di più (P = 0.03 vs P = 0.001) CONCLUSIONI: • Gli ACE inibitori sono efficaci nel ridurre la progressione dell’IRC • La loro efficacia è mediata da effetti anche diversi ed in aggiunta a quello ipetensivo e anti proteinurico • Sono indicati nel trattamento dei pazienti con IRC non diabetica e proteinuria, ed eventualmente anche in pazienti senza proteinuria

29. Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trialsAm J Kidney Dis 2000 Apr;35(4):695-707 • Metanalisi RCT, almeno 1 anno follow up, escluso il diabete 9 studi: • RR per albuminuria 0.35 (95% confidence interval [CI], 0.24 to 0.53) 7 studi (30% diabetes, 70% nondiabetes): • RR per tempo di raddoppio della creatinina o sviluppo IR terminale 0.60 (95% CI, 0.49 to 0.73) • Conclusioni: gli ACE inibitori rallentano il tempo di progressione dell’IRC

30. Ace inibitori + SartaniCOOPERATE Study, Lancet Jan 2003 *Endpoints: IR terminale+tempo raddoppio creatinina

31. Il caso di Luca S Esordio a 11 mesi deltacortene Ig ev a dose “ 2 g/Kg minimal change disease “con prominenza mesangiale” Ciclofosfamide tre boli di metilprednisolone (30 mg/Kg) ev Ciclosporina +Cibacen 2.5 mg/die nuova infusione di Ig ev(1 g/Kg) Tacrolimus (1 mg/die) Aumenta ACE-inibitore fino alla dose di 7,5 mg x 2/die Novembre 2002: associamo al captopril il losartan, antagonista recettoriale dell’angiotensina (Losaprex 12.5 mg/die)

32. La proteinuria cala gradualmente Prot/creat = 14.9 11.6 8.7 4 3.06 0.69 Le IgG si mantengono stabili su valori di circa 550 mg/dl protidemia sui 6 g/dl P.A. sempre nella norma

33. Altre novità sulla patogenesi?

34. Tumor necrosis factor alfa production from mononuclear cells in nephrotic syndromePed Nephrology April 2003 • 54b • ITF (ELISA) in monociti sierici • Predittivo per la risposta allo steroide • Al cut off di 50pg/ml valore predittivo negativo 93,2%

35. Pathogenesis of proteinuria Pediatr Nephrology, May2003

36. Diabetic nephropathy in children and adolescents: a critical review with particular reference to angiotensin-converting enzyme inhibitors.Acta Paediatr Suppl 1998 • La microalbuminuria è l’indice più precoce di nefropatia diabetica • Quando si rileva in un bambino o adolescente una microalbuminuria, e se non recede dopo 6-12 mesi di controllo metabolico, si dovrebbe iniziare terapia con ACE inibitore, anche es il bambino è normoteso.