Università degli Studi di Napoli Federico II Facoltà di Chimica

1. Università degli Studi di Napoli Federico II Facoltà di Chimica Progetto Lauree Scientifiche-Chimica Piridofenossazinoni con attività antineoplastica:sintesi, purificazione e caratterizzazione Candidato: Giovanni Moracas Relatrice: Prof.ssa Adele Bolognese Tutor: Dott. Esposito Anna

2. Il DNA come target farmacologico nella chemioterapia antitumorale

3. Gli Agenti Intercalanti Etidio Proflavina Mitoxantrone Doxorubicina L’intercalazione di un farmaco provoca una totale distorsione della struttura

4. Peptidi ciclici Actinomicina D

5. Formazione di radicali dell’ O2

6. L’ Intercalazione dell’ Actinomicina D

7. Complesso tra PPH e [d(GAAGCTTC)]2 • A pH fisiologico l’azoto piridinico è protonato e forma legami idrogeno con: • O4’ del desossiribosio di C5; • O5’ del fosfato tra G4 e C5; • O1 del fosfato di C5

8. Interazioni p-p Stacking

9. 5H-pyrido[3,2-a]phenoxazin-5-one, PPH =Lead compound • Derivato imminochinonico strutturalmente correlato al cromoforo dell’AMD, attivo a concentrazioni submicromolari su numerose linee cellulari di tumori umani liquidi e solidi • Attivo su linee cellulari di tumori umani, linfomi e carcinomi a concentrazioni nanomolari • Non-citotossico sui linfociti in fase resting • Agente con meccanismo intercalante fra due coppie G-C del DNA • Legami idrogeno e π-π stacking interactions sono responsabili della stabilità del complesso intercalante/DNA e influenzano l’attività antiproliferativa

10. Meccanismo d’azione • Intercalante • Rompe il DNA per formazione di radicali • Blocca il ciclo cellulare al livello G2M e S • Non da farmaco resistenza e può essere usato dopo il trattamento con altri farmaci • Non interferisce con le topoisomerasi

11. Lo Schema B riassume l’ipotesi sul meccanismo di formazione della serie a. ØAttacco nucleofilo dell’ammino gruppo dell’o-amminofenolo alle posizioni 6. Ø     Riduzione dell’anello chinonico al corrispondente difenolo. Ø     Riossidazione. Ø     Formazione di un emichetale ciclico Ø     Sostituzione dell’ossidrile emichetalico da parte di una nuova molecola di o-amminofenolo. Ø     Ossidazione del sistema a p-imminochinone con contemporanea rottura del legame emichetalico. Ø     Chiusura e allontanamento della precedente molecola di o-amminofenolo seguita da riduzione del sistema. Ø     Riossidazione a piridofenossazinone.

12. Citotossicità su cellule normali IC50 (mM) a Compound concentration required to reduce cell multiplication by 50%. Values are the mean (±SD) for three separate experiments. b Peripheral Blood Lymphocythes (PBL) were treated with test drugs for 3 days, then resuspended in drug-free medium and stimulated with phytohemagglutinin (PHA). c PBL were stimulated with PHA and then resuspended in IL2-containing medium in the presence of drugs. d Data are the mean IC50 values obtained with lymphoblastoid cell lines.

13. Conclusioni - Derivato imminochinonico strutturalmente correlato al cromoforo dell’AMD,attivo a concentrazioni submicromolari su numerose linee cellulari di tumori umani liquidi e solidi - Non-citotossico sui linfociti in fase resting - Agente con meccanismo intercalante fra due coppie G-C del DNA - Legami idrogeno e p-p stacking interactions sono responsabili della stabilità del complesso farmaco/DNA