Les récepteurs de l’immunité innée

1. Les récepteurs de l’immunité innée Emmanuel Hermann Faculté de Pharmacie de Lille 2 Immunologie 2008-2009 3ème année FCB

2. L’immunité innée est une réponse immédiate qui survient chez tout individu en l’absence d’immunisation préalable Reconnaître localement et rapidement les germes microbiens et limiter leur propagation Immunité innée Immunité adaptative Barrière physique Oui (peau….) Epithéliums digestifs, bronchique, uro génital Non Composants solubles Complément, peptides Radicaux….. Anticorps Composants cellulaires Macrophages, Neutrophiles Basophiles, Eosinophiles Cellules dendritiques Lymphocytes NK Lymphocytes T et B

3. Reconnaissance de motifs universels Instruction RI adaptative Facteurs inflammatoires Immunité innée Mécanismes d’activation Présentation d’antigènes Internalisation/Phagocytose destruction du pathogène Senseurs microbiens= RECEPTEURS (perception de l’infection) Réponse effectrice= Contrôle de l’infection

4. => Reconnaissance de motifs universels Microorganismes Récepteurs PAMPs Pathogen-associated molecular patterns PRRs Pattern-recognition receptors La reconnaissance des PAMPS est un système ancien, décrit parmi les plantes et les invertébrés (bases moléculaires similaires entre invertébrés et mammifères) Pas de distinction entre germes pathogènes et non-pathogènes (commensaux)

5. Les PAMPS 1) Distinction entre soi et non soi infectieux: =expression de glycolipides ou glycoprotéines différentes ou rares dans les cellules eucaryotes 2) Invariants entre microorganismes d’une classe donnée (lipide A du LPS chez Gram-) 3) Essentiels à la survie des microorganismes

6. Les récepteurs de l’immunité innée Sérum/fluide (opsonines) Membranaire Reconnaissance du non soi via des récepteurs (PRR) Composants moléculaires de l’immunité innée • Les protéïnes de la phase aigüe • Complément (C3, C1q) • Collectines (MBL….) • Pentraxines (CRP, PTX3…) • Récepteurs Scavengers • Récepteurs du complément • - Lectines de type C • - Récepteurs Toll (TLRs) Intracellulaire Endosomes Cytoplasmiques • TLRs • NOD • RIG • MDA5

7. Lectines de type C - Lectines membranaires caractérisées par un domaine de reconnaissance des carbohydrates = CRD « carbohydrate recognition domain » - Réagissent avec des motifs comportant un mannose, un galactose ou fucose, Ca2+ dépendant • Reconnaissent antigènes du soi et des pathogènes • (glycolipides et glycoprotéines) - Favorisent phagocytose et présentation antigénique (Macrophages et cellules dendritiques) • Régulation de la signalisation, de l’adhésion cellulaire, • de la migration cellulaire

8. Lectines de type C EXEMPLES • + Récepteurs au mannose • + Dectine: récepteur au b-glucan (paroi des champignons) • + DC- SIGN: • ICAM-2 exprimé par les cellules endothéliales • ICAM-3 exprimé par les lymphocytes T • Virus de l’immunodéficience humaine (gp120) • Mycobacterium tuberculosis (Lipoarabinomannane) • Schistosoma mansoni (motifs fucose)

9. Caractéristiques des TLRs « Toll-like receptors » • Récepteurs transmembranaires • 11 récepteurs identifiés avec des fonctions distinctes • (10 chez l ’homme) • 3) Reconnaisance de plusieurs ligands différents • 4) Certains TLRs nécessitent des protéines accessoires • pour reconnaître le ligand (LPS/LPB puis CD14 pour le TLR4 • associé à MD2) • 5) Phylogénétiquement très conservé Initialement découvert dans la drosophile: protéines toll impliquées dans la morphogénèse et la résistance anti-fongique

10. La famille des TLR  Protéines transmembranaires 1 domaine extracellulaire riche en leucine (LRR) 1 domaine riche en cystéine 1 domaine transmenbranaire 1 domaine intracytoplasmique ( IL-1 R) Toll/IL-1 receptor homology domain (TIR) mb TIR  localisation : sur leucocytes circulants monocyte/macrophage, cellules dendritiques, LB sur cellules non immunitaires adipocytes, cellules épithéliales intestinales, cellules endothéliales dermique  Les TLR induisent des mécanismes de défense réponse adaptée au pathogène production de médiateurs (TNFa, IL-12) , production de NO induction des molécules de co-stimulation, maturation et activation des cellules présentatrices d’antigènes (Cellules dendritiques, Macrophages…)

11. Milieu extracellulaire IL1 Lipoprotéines LPS Flagelline Profiline (T. gndii) (souris) ? IL1R TLR5 TLR10 TLR2 TLR11 TLR4 TLR1 ou TLR6 Mb plasmique Domaine TIR TLR3 ARNdb TLR9 ADN CpG Compartiment endosomal TLR7 ARNsb Milieu intracellulaire

12. Reconnaissance des composants microbiens Composants Espèces TLRs Bactéries TLR4 TLR6/TLR2 TLR1/TLR2 TLR2 TLR2 TLR2 TLR5 TLR9 Gram – Mycoplasmes Bactéries et mycobactéries Streptocoques groupe B Gram + Mycobactéries Bactéries flagellés Bactéries et Mycobactéries LPS Diacyl lipopeptides Triacyl lipopeptides LTA Peptidoglycane Lipoarabinomannan Flagelline CpGDNA Champignons Zymosan Mannan Phospholipomannan S. Cerevisiae C. Albicans C. albicans TLR6/TLR2 TLR2 TLR4 Parasites T. Cruzi P. falciparum T. gondii TLR4 TLR9 TLR11 Glycoinositolphospholipides Hemozoine Profiline Virus ADN ARNdb ARNss Protéine d’enveloppe Virus (HSV, CMV) Virus (rotavirus) Virus ARN (HCV, HIV) imiquimod RSV TLR9 TLR3 TLR7 et TLR8 TLR4

13. IL1R TLR4 TLR5 TLR2 TLR1 ou TLR6 TLR9 TLR7 mp TLR3 Myd88 Mal Mal Myd88 TRAM Myd88 TRIF Myd88 Adaptateurs Myd88 Myd88 TRIF Protéines de signalisation Facteurs de transcription NFkB AP1 NFkB AP1 NFkB AP1 IRF3 IRF7 IRF3 IRF7 IRAK1 IRAK1 IRAK4 IRAK4 TRAF6 TRAF6 IL-1, TNF-a, IL-12 IFN-a IFN-b IFN-a IFN-b IL-1, TNF-a, IL-12 IL-1, TNF-a, IL-12 Gènes cibles TIR TIR

14. Virus Bactéries Muramyl dipeptide mDAP mesoDAP PGN ARN virale double brin NATCH CARD LRR NOD1 CARD Helicase NOD2 LRR NATCH CARD CARD Récepteurs RIG-1-like (RLRs) (RIG-1, MDA5) Récepteurs NOD-like (NLRs) (CPAs,) (CPAs, Cellules épithéliales) NFkB/IRF3/IRF7 NKkB/caspase-1 Interféron de type 1 Réponse inflammatoire PRR cytoplasmiques

15. Les PRRs sont associés à des désordes immuns Cancer TLR4, L. non Hodgkinien TLR2/TLR4 (BCG) cancer de la vessie Maladies cardio-vasculaires TLR4/myd88, athérosclérose Maladies autoimmunes TLR9, Lupus TLR9/myd88, sclérose en plaques Vaccination CpG:TLR9, adjuvant MPL:TLR4, cervarix Maladies Inflammatoires Nod2, Crohn PRR/PAMPS Agonistes PRR = cibles thérapeutiques Imiquimod/Aldara (agoniste TLR7) Maladies infectieuses TLR4, choc septique DC-SIGN, dissémination VIH TLR9, paludisme TLR5, légionelloses IRAK4, S. aureus TLR2, tuberculose Maladies respiratoires TLR2/TLR4, asthme Transplantations MPL: Monophosphoryl A

16. Bactéries Virus Parasites Champignons CRP Virus Bactéries collectines C1q SR Lectines de typeC TLR2, 4, 5 RLRs NLRs Opsonisation et phagocytose TLR3, 7, 8, 9 Endosomes Facteurs inflammatoires, ROS, élimination du pathogène Instruction, orientation et initiation de l’immunité adaptative

17. Delneste Y, et al. Médecine et Sciences 2007; 23 p67-73

18. Immunité innée (Perception de l’infection) Antigènes intacts DC DC Immunité adaptative (Mémoire immunitaire) Reconnaissance de motifs universels (pas de réarrangements) Rearrangements des gènes Y Y Tab B Y TCR Y BCR CMH classe I,II PAMPs TLR NOD Lectines type C Peptides • Distribution non clonale • Motifs conservés • - Répertoire commun • (sélection au cours de l’évolution) • Distribution clonale • Reconnaissance de motifs peptidiques • - Répertoire individuel