Literatür Saati

1. Literatür Saati Doç.Dr. Recep TEKİN Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

3. Fungalinfeksiyonlar için yönlendirilmiş tedavi: Aspergillosis’e odaklanmak

4. Giriş • İnvaziv fungal hastalık (İFH) yüksek oranda mortalite riski taşımakta olup klinisyenler açısından fırsatçı enfeksiyon riski altındaki immun yetmezlikli hastalarda önemli bir endişe nedenidir. IFH oranının arttığına dair bir algı olmasına rağmen, epidemiyolojik veriler bu varsayımı desteklememektedir ve kanıtlar kandida enfeksiyonunun aslında azaldığını ortaya koymaktadır. • Mortalite de azalmaktadır, bu da kısmen erken ve daha etkili antifungal ilaç tedavileri ile sonuçlanan gelişmiş tanı yöntemlerine atfedilebilir.

5. Bunun aksine, antifungal ilaç harcaması artmaya devam etmektedir ve bu IFH tanısını güvenle koyamama korkusu ile seyreden asıl sorunun dışındadır. İngiltere’de yoğun bakım ünitelerinde, IFH insidansı (başlıca kandida enfeksiyonları) %0.6 iken , hematolojik malignitelerde aspergillosis oranı %5 ila %15 arasında değişmektedir; bu oran akut myeloblastik lösemisi ve allojenik kök hücre nakil (KHN) hastalarında yüksek seyretmektedir. Bu hasta gruplarının yaklaşık %60’ı sistemik antifungal ilaçlar alacaktır, çoğunluğu ise tekrarlayan ateş nedeniyle geniş spektrumlu antibakteriyel ajanlar ile tedavi edilecektir. • Bu hastaların büyük çoğunluğunun fungal enfeksiyonu olmaması ve bu uygulamayı destekleyecek kanıt olmaması gerçeğinin aksine, birçok merkezde standart bakım haline gelmiştir. Aslında, hastaların çoğu ilaçla ilişkili istenmeyen etkilerden zarar görmektedir ve artan maliyetlerle birlikte antifungal yönetimi ihtiyacı birleştirildiğinde, stratejilerimizi tekrar değerlendirme zamanı gelmiş demektir.

6. Yönlendirilmiş tedavi, IFH olma ihtimali olmayan bu hastaları tanımlamayı amaçlamakta ve “bekle ve gör” yaklaşımını benimsemekteyken, IFH olma ihtimali olan tüm hastaların zamanında en uygun ajanla tedavi edilmesini sağlamayı amaçlamaktadır. Çeşitli yaklaşımlar açıklanmıştır ve antifungal tedavinin erken başlatılması ile enfekte hastaların prognozu geliştirildiğinden, gelişmiş yönetime odaklanmak doku hasarı gelişmesi ile ilişkili hastalıktan önce enfeksiyonun tanısına doğru kaymıştır. • Fungal enfeksiyon tanısında kullanılan modern teknikler arasında biyomarker testi varken, yüksek çözünürlüklü radyolojik görüntüleme var olan hastalığın erken tespiti için kullanılmaktadır. Bu makale, invaziv aspergillosis için tedaviyi yönlendirmek adına biyomarkerların nasıl kullanılabildiği üzerine yoğunlaşacaktır.

7. Biyomarkerlar (Biyolojik belirteçler) • Aspergillosis tanısında mevcut olan biyomarker testleri arasında: • (i) galaktomannan (GM) tespiti; • (ii) immunokromatografik lateral akım cihazı ile bağlantılı olarak bir monoklonal antikor kullanılarak Aspergillus glikoproteinin tespiti; • (iii) pan-fungal marker olan b-D-glukan'ın (BDG) tespiti; • (iv) ya da türe spesifik veya panfungal PCR. • Kanser/İnvaziv Fungal Enfeksiyonları Araştırma ve Tedavi İşbirliği grubu ve Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları Mikozları Çalışma Grubu Ulusal Enstitüsü (EORTC/MSG) klinik deneylerde kullanılmak üzere tasarlanmıştır ve ağırlıklı olarak radyolojik anomalilerin tespitine bağlıdır, enfeksiyondan ziyade olası ve mümkün olan hastalık tanısına (patojen varlığı, gibi) odaklanmıştır; bu da aşikar hastalık gelişmeden önce tanıyı olası kılmaktadır. Kriterler, spesifik radyolojik kriterlerle birlikte GM ve BDG tespitini kullanmakta, PCR’dan kaçınmaktadır. Bunun nedeni de PCR metodolojisinin standardize edilmemesidir. Bununla birlikte, klinik kullanımdaki bilgilerin tüm testler için sınırlı olduğu akılda tutulmalıdır.

8. Galaktomannan (GM) • Aktif olarak büyüyen hiflerden salınan GM'ı tespit eden ticari bir enzim immunoassay analizidir ve 20 yıldır kullanılmaktadır. Performansın farklı popülasyonlarda çeşitlilik gösterdiği ve analizin test öncesi hastalık ihtimalinden çok etkilendiği bilinmektedir. • En iyi performans, hastalık prevalansı %7 olan yetişkin nötropenik hastalarda rapor edilmektedir. Besinler, ilaçlar ve diğer mantarlarla çapraz reaksiyon veren maddelere bağlı olarak yanlış pozitif sonuçlar meydana gelebilir, fakat hassasiyeti yüksek olup, öyle ki testing negative prediktif değeri yüksektir. Kabul edilmiş serum optic yoğunluk indeksi 0.5 cut-off kullanılarak yapılan çalışmaların meta-analizi bunun potansiyel olarak faydalı bir test olduğunu göstermiştir, fakat klinik kullanımdan hasta sonuçları ile ilgili olarak elde edilen kanıtlar halen eksiktir.

9. İFH’nin görüş birliğine varılmış tanımları arasında sadece serum GM yoktur, aynı zamanda ≥0.5 indeksinde plazma, BOS ve bronkoalveolar lavaj sıvısı (BALF) hesaplaması bulunmaktadır. Bu tavsiyeler geçerli kılınmamasına rağmen, “hastalığı” tanımlamak üzere BALF GM kullanımı giderek artmaktadır. Bronkoskopinin bir tarama aracı olmadığı ve genellikle göğüste radyografik anomaliler olduğunda yapıldığı unutulmamalıdır. Bu itibarla, hastalığın test öncesi olasılığı yüksektir. Bunun inhale edilen Aspergillus’un her yerde bulunması ile birleştirilmesi, ideal tanısal doğruluk için gereken yüksek spesifiteyi sağlamak üzere kullanılması gereken pozitiflik indeksinin çok daha yüksek olma ihtimali olduğu anlamına gelmektedir.

10. b-D-glukan(BDG) • Bu hücre duvarı bileşeni birçok mantarda bulunmaktadır ve Aspergillus’a spesifik değildir. Pozitiflik açısından farklı cut-offlar öneren birkaç ticari analiz mevcuttur. Kandida riski altındaki yoğun bakım hastalarında birçok değerlendirme yapılmıştır ve aspergillosis tanısı ile ilgili bilgiler oldukça kısıtlıdır. Analiz oldukça karmaşıktır ve bir takım etkileşen maddeler yanlış pozitif oranının yüksek olması anlamına gelmekle beraber, sensitivite ve buna bağlı olarak negative prediktif değeri iyidir. • Son zamanlarda yapılan bir meta analiz iyi tanısal doğruluk vermiştir, fakat vaka kontrollü ve retrospektif çalışmaların sonucu, kullanım değerlendirilmesinin yapılamadığı anlamına gelmektedir.

11. Lateral akış cihazı • İmmunokromatografik lateral akış cihazı, Aspergillus spesifik glikoprotein antijenine spesifik mono klonal antikor kullanır. Test hızlı olup ve hayvan modelinde iyi sensitivite ve spesifite göstermiştir. PCR • Aspergillus PCR tanısal bir araç olarak kullanılmıştır ve performansı GM ve BDG analizlerine benzerdir. Standardizasyon eksikliği ve sınırlı ticari ilgi, tanısal kriterlerin görüş birliğine dahil edilmediği anlamına gelmektedir. Bu durum, Aspergillus Avrupa PCR inisiyatifi tarafından yapılan 6 yıllık dikkatli değerlendirme ve validasyon ile standardize protokollerin gelişimi ve harici kalite kontrol varlığı ile çelişmektedir.

12. “Yönledirilmi tedavi’’ kullanan klinik çalışmalar • Antifungal tedaviyi yönlendirmek için oldukça az çalışmada biyomarker kullanılmıştır (Tablo 1). • Maertens ve ark. antifungal tedaviyi yönlendirmek için febril nötropenik hastalarda günlük GM tarama ve erken CT tarama kullanmıştır; bu kavram kanıtlama çalışması güvenliydi ve ampirik antifungal ajan alan bir takım hastaları önemli ölçüde azaltmıştır. • Girmenia ve ark. IFH olduğu şüphelenilen refrakter ateşi olan hastalarda tanısal bir çalışmanın parçası olarak art arda üç gün GM değerini ölçmüşlerdir. BT taramasının da dahil edildiği tanı çalışması IFH tanısını desteklediğinde antifungal ajanlar kullanıldı. GM’nin tespiti bu klinik olarak yürütülen tanısal antifungal yaklaşıma katkıda bulunmasına rağmen, sensitivite ve spesifite verileri net değildir

13. Cordonnier ve ark. ya ampirik ya da preemptif tedavi almak üzere 4 gündür refrakter ateşi olan hastaları randomize etmiştir. Hastalarda sadece klinik ve radyolojik açıdan pnömoni/sinüzit belirtileri, pozitif GM indeksi ≥1.5, Aspergillus kolonizasyonu, septik şok, SSS bulguları/periorbital inflamasyon, diyare/mukozit veya 14 gündür ateş olduğunda preemptif koldaki antifungaller verildi. • Preemptif yaklaşımın eşdeğerliği, preemptif koldaki antifungal ilaçların az kullanımı ve mortalite açısından gösterilmiştir. Bununla birlikte, IFH’nin preemptif grupta arttığına dair endişeler oluşmuştur. Son faktör olası araştırma biasını ve aynı zamanda biyomarker performansı üzerinde antifungal tedavinin etkisini vurgulamaktadır. • GM ve BDG tespiti görüş birliği tanımlarına katkıda bulunduğundan, bunların tanısal araçlar olarak kullanıldığı çalışmalarda kullanılmayanlara göre IFH daha fazla olacaktır. Aynı zamanda, eşlik eden antifungal tedavi GM analiz performansını zayıflatmaktadır. Biomarker ölçümü ampirik tedavi veya aktif küf proflaksisi alan hastalarda güvenli değildir ve bu gruplardaki performans antifungal ajan almayan hastalardakilerle karşılaştırılamaz.

14. Pagano ve ark. elektronik kayıtlardan toplanan verileri kullanarak preemptif yaklaşımla ampirik yaklaşımı karşılaştırmıştır. Yine bu da standardize olmayan tanı çalışması ile ateşe bağlı yaklaşımda yer almıştır ve peremptif kolda daha fazla IFH bildirmiştir. GM analizlerinin bir takım kullanımları olmuştur, fakat preemptif tedavi hastalığın radyolojik kanıtı ile geniş ölçüde belirlenmiştir. • Dignan ve ark. antifungal tedavi için tetikleyici olarak refrakter ateş ve yüksek çözünürlüklü BT (HRBT) değişikliklerini veya solunum yetmezliğini kullanmıştır ve SCT hasta popülasyonlarındaki antifungal kullanımında azalma göstermişlerdir.

15. Tedaviyi hedeflemek üzere BDG’yi kullanan çalışma olmamıştır ve PCR kullanan az sayıda çalışma olmuştur. • Hebart ve ark. allojeneik SCT hastalarında PCR-yönlendirilmiş preemptif yaklaşımla refrakter ateş için ampirik tedaviyi karşılaştırmıştır. PCR haftada iki kez gerçekleştirilmiş ve yaklaşımın güvenli olduğu gösterilmiştir. 30. günde preemptif kolda mortalite azalmıştır, fakat bu farklılık 100. gün itibariyle kaybolmuştur ve antifungal kullanımda aşikar azalma yoktur.

16. Cardiff’te, bir nötropenik bakım ünitesinde preemptif yaklaşımın parçası olarak PCR ve GM tarama kullandık. Yüksek risk altındaki hemtaoloji hastaları 2005 yılından bu yana haftada iki kez taranmıştır. Potansiyel enfeksiyon açısından klinik veya biyomarker kanıtı olmadıkça ampirik antifungal ajanlar kullanılmamaktadır. Erken değerlendirme bunun güvenli bir yaklaşım olduğunu ve antifungal ilaç maliyetlerinin önemli ölçüde azaltmakla birlikte artan test maliyetlerinden daha fazla tasarruf edildiğini göstermiştir. Şu ana kadar 500’den fazla hasta değerlendirilmiştir. • EORTC/MSG kriterleri kullanılarak yapılan invaziv aspergillosis insidansı %9.6’dır ve biyomarker pozitifliği vakaların %85’indeki radyolojik belirtilerinden önce gelmektedir, buda hastalık gelişmeden evvel enfeksiyonu tespit etme potansiyelini göstermektedir. PCR ve GM tespitinin negative prediktif değeri yüksektir ve ampirik tedavinin güvenle tutulmasına olanak sağlamaktadır; birlikte kullanıldığında, pozitif prediktif değer yüksektir ve tanının doğrulanmasına olanak sağlamaktadır.

17. Çoklu biomarkerların gelişmiş şekilde tanıda kullanımı da diğer çalışmalarda gösterilmiştir. • Springer ve ark. 47 invaziv aspergillosis vakasından ve 31 kontrol hastasından 800 numune toplayarak tam kan PCR, serum PCR ve GM testini karşılaştırmıştır. Hepsi hastalığı dışlamak üzere iyi kapasite göstermiştir ve PCR-bazlı test ile antijen testinin kombinasyonu enfeksiyonun en erken belirteci olarak PCR'ın en iyi tanısal araç olduğunu göstermiştir. PCR ve GM’nin tespit edildiği vaka kontrollü retrospektif çalışmasında ve lateral akış cihazı, PCR antijen testi ile kombine edildiğinde %100 sensitivite ve spesifite göstermiştir.

19. Stratejiler • Bu çalışmalardan gösterilebilir ki, hedeflenen proflaksi, preemptif tedavi veya hedeflenmiş ya da tanısal yaklaşımlara başvurulduğunda, kullanılan terminolojiden daha çok karmaşa ortaya çıkmaktadır. Spesifik radyolojik özellikler invaziv hastalık için görüş birliği tanımlarını karşılamadan önce biomarkerlera dayanan tedavi için peremptif tedavi yapılmalıdır (Şekil 1). • PCR ile tekli pozitif sonuçlar veya antijen bazlı testler spesifiteden yoksundur ve çoklu pozitif markerlar tedaviyi yönlendirmek ve aynı zamanda HRCT veya bronkoskopi gibi ileri araştırmaların ihtiyacını belirlemek için kullanılmalıdır. Bazı vakalarda, enfeksiyonun spesifik işaretleri olmasa bile biomarkerlar pozitif olacaktır.

21. PCR’ın enfeksiyon başlamadan evvel anlamlı maruziyeti tespit edebileceği ve bu bağlamda antifungal kullanımının hedeflenmiş proflaksi şeklinde kabul edilebileceği bilinmektedir. • Kullanılan strateji popülasyondaki hastalığın prevalansına, küf-kapsayan proflaksiye ve biomarker testlerin ve kaynakların mevcut olmasına bağlı olacaktır. • Lösemideki enfeksiyonlar Avrupa Konferansı, %5 fungal enfeksiyon insidansı ile hematoloji popülasyonlarında haftada iki kez tarama önermektedir.

22. Posakonazol proflaksi kullanımının aspergillosis’i azaltması beklenmektedir ve proflaksi alan hastalar bunun yerine fungal patojenleri taramadan veya taranarak hastalığın tespitine odaklanılması gerekmektedir. Hızlı tanı testi erişimi olmayan merkezlerde ampirik tedavi hala gerekli olabilir. • Hangi strateji seçilirse seçilsin, test performansının anlaşılması elzemdir ve klinisyenlerin İFH’yi dışlamak adına bir tarama stratejisi veya hastalığa tanı koymak için bir tanı testi kullanmayı isteyip istemediklerine karar vermeleri gerekmektedir. Çeşitli yaklaşımların klinik kullanımı ve maliyet etkinliğini tamamen incelemek için daha fazla çalışma gerekmektedir

23. Posakonazol proflaksi kullanımının bu şekli düşürmek için aspergillosis’i azaltması beklenmektedir 28 ve proflaksi alan hastalar bunun yerine fungal patojenleri taramadan veya taranarak hastalığın tespitine odaklanılması gerekmektedir. Hızlı tanı testi erişimi olmayan merkezlerde ampirik tedavi hala gerekli olabilir. • Hangi strateji seçilirse seçilsin, test performansının anlaşılması elzemdir ve klinisyenlerin İFH’yi dışlamak adına bir tarama stratejisi veya hastalığa tanı koymak için bir tanı testi kullanmayı isteyip istemediklerine karar vermeleri gerekmektedir. Çeşitli yaklaşımların klinik kullanımı ve maliyet etkinliğini tamamen incelemek için daha fazla çalışma gerekmektedir