Retos actuales y futuro de las vacunas IV Congreso de SOCINORTE

1. Colegio de Médicos de Bizkaia Retos actuales y futuro de las vacunas IV Congreso de SOCINORTE Hospital Universitario de Burgos, 27-28 marzo 2014 José Mª Arteagoitia Axpe Servicio de Vigilancia y Vacunas Dirección de Salud Pública y Adicciones

3. Antecedentes Los programas de vacunación son la historia de un éxito. Disponemos de un catalogo de vacunas muy amplio y con buenas coberturas. Han tenido además una amplia aceptación y consenso de los profesionales sanitarios. Se ha conseguido una gran aceptación social de las vacunas. Todo ello ha permitido importantes logros de reducción de enfermedad.

4. Situación actual Nueva realidad epidemiológica y social: Desafío para la adhesión a los programas vacunales. Necesidad de un nuevo enfoque en las vacunas: Mejoras en la inmunidad: tos ferina, parotiditis, gripe Conseguir vacunas complejas: TBC, VIH. Vacunas más baratas y accesibles. Oyston P and Robinson K.The current challenges for vaccine development. Journal of Medical Microbiology 2012);61:889–894

5. Nuevo escenario epidemiológico Muchas de las enfermedades infecciosas clásicas se han reducido drásticamente. El éxito de las vacunas se ha vuelto un valor invisible. Ha cambiado la percepción del riesgo en la sociedad. Menor carga de enfermedad frente a efectos adversos y seguridad. Más el énfasis en aspectos que antes eran marginales. La oferta de vacunas ha crecido de forma muy importante y la rapidez en su registro a nivel mundial también. La adaptación es compleja.

6. http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/coberturas.htm#segundohttp://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/coberturas.htm#segundo

7. Porcentaje de coberturas de vacunación de refuerzo. Total Nacional, 1998-2012. http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/coberturas.htm#segundo

8. Porcentaje de coberturas de vacunación Sarampión-Rubéola-Parotiditis (SRP), Hepatitis B en adolescentes y VPH. Total Nacional, 2003-2012. http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/coberturas.htm#segundo

9. Porcentaje de coberturas de vacunación de Gripe ≥65 años http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/coberturas.htm#segundo

10. Muestra de hospitales de todas las CCAA. • Desde la semana 40/2013 se han notificado 2.222 casos graves hospitalizados confirmados de gripe: 99,4% por virus A (76% A(H1N1)pdm09. • El 35% precisó ingresó en UCI. • Se han registrado 251 defunciones (11%). • El 67% de los pacientes graves (851/1.271), susceptibles de ser vacunados, no habían recibido la vacuna antigripal de esta temporada.

11. Casos confirmados y compatibles de sarampión por semana de inicio de síntomas y tasa de incidencia por 100.000 habitantes. España 2001- 2013 (semana 25) Informe de la vigilancia del Sarampión, la Rubéola y el Síndrome de Rubéola Congénita en España. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Año 2012

12. Distribución de los casos confirmados de sarampión por grupo de edad y estado de vacunación. España, año 2012 .

13. Distribución de los casos confirmados de sarampión por grupo de edad y estado de vacunación. España, año 2012 . • En los 967 casos con información sobre el estado de vacunación: • 88,7% no estaban vacunados. • 9,2% habían recibido una dosis. • 2,1% habían recibido dos dosis de vacuna.

14. Número de casos de sarampión en la Unión Europea. 2006-2013. 2010: 30.265 casos 2011:30.567 casos 2012:8.326 casos 2013: 10.271 casos

16. Objetivos erradicaciónSarampión-Rubéola Informe de la vigilancia del Sarampión, la Rubéola y el Síndrome de Rubéola Congénita en España. Plan Nacional de Eliminación del Sarampión y de la Rubéola. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Año 2012 Alcanzar y mantener altas coberturas de vacunación ≥ 95% con dos dosis de vacuna del sarampión y al menos con una dosis de rubéola. Prestar especial atención a poblaciones con riesgo de registrar bajas coberturas: inmigrantes, minorías étnicas, poblaciones marginales y grupos que rechazan las vacunaciones por motivos filosóficos o religiosos. Favorecer la disponibilidad y utilización de información de calidad basada en la evidencia, dirigida a los profesionales sanitarios y al público en general, sobre los beneficios y los riegos de la vacuna del sarampión y de la rubéola. El uso de las nuevas tecnologías esencial en la difusión de la información.

17. Reto: información y comunicación

18. Vacunas modernas • Son seguras y efectivas. • Aunque, no existe nada sin riesgo y nada es totalmente efectivo. • Algunas personas vacunadas: • Pueden tener efectos adversos. • Pueden no estar suficientemente protegidas.

20. Sociedad actual • Acceso a información en tiempo real. • Desconfianza de la ciencia. • Los medios buscan controversia: ambas partes. • Mayor preocupación por el riesgo. • Profesionales sanitarios: gestores del conocimiento, no depositarios del mismo. Muir-Gray JA. Postmodern medicine. Lancet 1999; 354: 1550-1553

21. Causas de rechazo a vacunar. Holanda • Estudio en Holanda entre padres/madres que no vacunan a sus bebes • Factores que influyen: • Estilo de vida de la familia (naturalista) • «Impacto negativo de la vacuna en el sistema inmune». • “Es beneficioso pasar la enfermedad”. • Percepción del riesgo de la enfermedad, la eficacia de la vacuna y los efectos secundarios, experiencias previas negativas con la vacuna. • Conclusiones: • La información proporcionada por el Programa Vacunal oficial es insuficiente. • Requiere mejor información sobre: enfermedades inmunoprevenibles, la suceptibilidad a las mismas, como funciona el sistema inmune, los riesgos de las enfermedades. • Diferencia entre vacunas recomendadas y obligatorias. Harmsen IA et al. Why parents refuse childhood vaccination: a qualitative study using online focus groups. BMC Public Health 2013, 13:1183

22. Causas de rechazo a vacunar. España • Estudio en Andalucía entre padres/madres que no vacunan a sus hijos/as de TV. • Factores que influyen en la decisión de padres/madres: • Beneficio de padecer enfermedades inmunoprevenibles de un modo natural. • Vacunación es innecesaria si se dan adecuadas condiciones higiénico-sanitarias. • Eficacia no demostrada y más peligrosa que las enfermedades que evitan, efectos sobre el sistema inmune, especialmente vac. combinadas y adyuvadas. • Intereses creados en las vacunas. • Opinión de los profesionales sanitarios: • Rechazo basado en temores de base seudocientífica. • Necesario mejorar los sistemas de información/comunicación. • Postura conciliadora y una sólida formación sobre seguridad. Martinez-Diz S et al. Demandas y expectativas de padres y madres que rechazan lavacunación y perspectiva de los profesionales sanitarios sobre la negativa a vacunar. An Pediatr (Barc). 2013

23. Poco tiempo para la discusión. Ciencia, probabilidades. Conocimiento cambiante. Manejo difícil de una cultura anti-salud pública. Le gustaría ser escuchado. Lo que escucha en medios, amigos, familia. Busca información creíble. Quiere control; quiere tomar la decisión Puntos de vista divergentes Médico Madre/Padre Approaching the Vaccine‐Hesitant Parent using C‐A‐S‐E Jacobson RM. Professor of Pediatrics, Mayo Clinic

24. Consejos: Guía Canadiense • Comprender las preocupaciones específicas de los padres sobre vacunas. • Uso de técnicas de entrevista motivacional para conseguir un cambio de actitud. • Uso de un lenguaje y mensaje claros para presentar los riesgos de la enfermedad y los beneficios y riesgos de la vacuna de manera justa y precisa. • Informar a los padres sobre el rigor de la seguridad de las vacunas. • Abordar las cuestiones relacionadas con el dolor o los efectos secundarios de las vacunas. • Vacunas: prioridad para la salud del conjunto de la Comunidad (efecto rebaño, equidad, salud, etc). Working with vaccine-hesitant parents Noni E MacDonald NE and Finlay JC. Canadian Paediatric Society. Infectious Diseases and Immunization Committee Paediatr Child Health 2013;18(5):265-7

25. Profesionales sanitariosAliados imprescindibles para la Salud Pública Son el mejor canal de comunicación con la población diana. Procurarles una mejor formación posible en este campo. Herramientas de ayuda para mejorar la información. Mayor transparencia: credibilidad. Información accesible, consistente, adecuada y fácil de entender. Particularmente en momentos de grandes cambios o incertidumbre. Decisiones de vacunación: modificación calendarios vacunales. Establecer alianzas con los diferentes sectores implicados. Si es posible, acuerdos con sociedades científicas.

26. Propuesta de programa compensación daños por vacunas en España José Tuells. Razones para un programa de compensación de daños por acontecimientos adversos relacionados con vacunas en España. Med Clin (Barc); 2013;140(12):554–557

27. Programas compensación daños por vacunas a nivel mundiaI Looker C, Kelly H. No-fault compensation following adverse events attributed to vaccination: A review of international programmes. Bull World Health Organ 2011;89:371–8

28. Reto: Necesidad de nuevas vacunas

29. Aspectos de mejora Aspectos logísticos y operativos: Precisan ensayos clínicos caros y costosos en poblaciones amplias. Necesitan una costosa y controlada cadena de frio. Problema de enfoque, “talla única” igual para toda la población: Alta variabilidad de ciertos virus o bacterias complejas. No se puede conocer el nivel, genéticamente determinado de un individuo, de respuesta inmune o de riesgo de reacción adversa. Poland GA et al. Vaccinomics, adversomics, and the immune response network theory: Individualized vaccinology in the 21st century. Seminars in Immunology 25 (2013) 89– 103

30. Retos de las nuevas vacunasEnfoque clásico Enfoque empírico desde Jenner: Selección de agente—inactivación—dosificación—administración-respuesta inmune—control. No precisa entender completamente el proceso inmune y genético de activación / represión o los fenómenos complejos de exposición y respuesta al antígeno. Ha tenido éxito en muchas vacunas: viruela, polio.... Pero tiene limitaciones importantes.

31. Retos de las nuevas vacunas Mejoras en la inmunidad Pérdida inmunidad con la edad. Ciertas condiciones existen individuos no respondedores. Duración inmunidad en ausencia de contacto virus salvaje. No conocemos ciertos parámetros subrogados de protección. Parte de la respuesta inmune puede estar condicionada genéticamente. Poland G et al. Vaccine immunogenetics: Bedside to bench to population. Vaccine 2008; 26: 6183–6188.

32. Retos de las nuevas vacunasMejoras en la inmunidad y genética Respuesta inmune inducida por la vacuna contra el sarampión ¿esta determinada genéticamente?. Estudio con gemelos respuesta a vacuna triple vírica (SRP): el 90% de la variación en la respuesta al sarampión tendría una base genética (p<0,0001), para la rubéola es el 46% y las paperas el 39%. Polimorfismos en el receptor de la vitamina D influyen en la respuesta al sarampión. Poland G et al. Vaccine immunogenetics: Bedside to bench to population. Vaccine 2008; 26: 6183–6188. Ovsyannikova IG et al. Effects of Vitamin A and D Receptor Gene Polymorphisms/Haplotypes on Immune Responses to Measles Vaccine. Pharmacogenet Genomics. 2012; 22(1): 20–31

33. Retos de las nuevas vacunasMejoras en la inmunidad y genética Respuesta inmune en relación al sexo (ej: vacuna gripe). Asociación entre los andrógeno y genes implicados en el metabolismo de los lípidos, mejor respuesta Ac neutralizantes frente a gripe en mujeres. Furman D el al. Systemsanalysis of sex differencesrevealsanimmunosuppressive role fortestosterone in the response to influenza vaccination. PNAS; 2014 Jan

34. Futuro de las vacunasNuevo paradigma Descubrir-Validar-Caracterizar-Aplicar Nuevos criterios de selección de Antígenos. Poland GA et al. Vaccinomics, adversomics, and the immune response network theory: Individualized vaccinology in the 21st century. Seminars in Immunology 25 (2013) 89– 103

35. Nuevas vacunasSelección de Ag y mejor respuesta inmune Vacunología inversa: nueva vacuna Men B. Anticuerpos ampliamentes neutralizantes (bnAbs) para agentes de alta variabilidad: gripe, VIH, VHC o VRS. Mejorar la presentación-combinación de Ag y cel. dendríticas. Partículas similares a virus (VLP recombinantes). Vectores virales para mejorar la respuesta inmune mucosa: patógenos respiratorios, GI o ETS. Tecnología de mejora de adjuvantes. Técnicas de inducción-refuerzo (prime-boost). Posibilidad de vacunas amplias o «universales». W. C. Koff et al., Science 2013;340: DOI: 10.1126/science.1232910 Subbarao K et al. The prospects and challenges of universal vaccines for influenza. Trends in Microbiology 2013; 21:350-8

36. Adyuvantes autorizados en humanos (1) Sanofi Pasteur-MSD; (2) GlaxoSmithKline; (3) CrucellSpain; (4) Pfizer Vaccine; (5) NovartisVaccine

37. Futuro de las vacunasNuevo paradigma Descubrir-Validar-Caracterizar-Aplicar Nuevos criterios de selección de Antígenos. Hacia la personalización - inmunogenética Que afronte el reto de la inmunosenescencia. Fallos vacunales-no respondedores. Mejore la respuesta a los efectos adversos. Poland G et al. Vaccinomics and Personalized Vaccinology: Is Science Leading Us Toward a New Path of Directed Vaccine Development and Discovery?. Plos Pathogens 2011 (12): e1002344. doi:10.1371/journal.ppat.1002344 Poland GA et al. Vaccinomics, adversomics, and the immune response network theory: Individualized vaccinology in the 21st century. Seminars in Immunology 25 (2013) 89– 103

38. Futuro de las vacunasConjunto de nuevas tecnologías (Vaccinomica) Genómica y la proteómica para el descubrimiento de nuevas dianas vacunales. Biología estructural para rediseñar antígenos ampliamente protectores. Tecnologías sintéticas para acelerar la producción de las vacunas. Adyuvantes y inmunopotenciadores para adaptar las respuestas inmunes protectoras adecuadas. Biología de sistemas y métodos bioinformáticos para predecir la seguridad y la eficacia de las vacunas. Kaufmann SHE et al. Challenges and responses in human vaccine development. Current Opinion in Immunology 2014, 28:18–26

39. Ensayo Clínico Estrategias de vacunación mejoradas Medición de los resultados de la vacuna mejorada Resultados Buen respondedor Genómica Transcriptómica Proteómica Metabolómica Genética «omic» Marcador biológico Mal respondedor Tiempo tras vacunación Validación biomarcador Análisis mecanismos de acción Nuevo Biomarcador Nueva hipótesis Integración computerizada Predicción éxito vacuna Régimen vacunal dirigido Vacuna personalizada Trautmann L and Sekaly RP. Solving vaccine mysteries: a systems biology perspective. Nature Inmunology 2011

40. Ensayo Clínico Estrategias de vacunación mejoradas Medición de los resultados de la vacuna mejorada Resultados Buen respondedor Genómica Transcriptómica Proteómica Metabolómica Genética «omic» Marcador biológico Mal respondedor Tiempo tras vacunación Validación biomarcador Análisis mecanismos de acción Nuevo Biomarcador Nueva hipótesis Integración computerizada Predicción éxito vacuna Régimen vacunal dirigido Vacuna personalizada Trautmann L and Sekaly RP. Solving vaccine mysteries: a systems biology perspective. Nature Inmunology 2011

41. Ensayo Clínico Estrategias de vacunación mejoradas Medición de los resultados de la vacuna mejorada Resultados Buen respondedor Genómica Transcriptómica Proteómica Metabolómica Genética «omic» Marcador biológico Mal respondedor Tiempo tras vacunación Validación biomarcador Análisis mecanismos de acción Nuevo Biomarcador Nueva hipótesis Integración computerizada Predicción éxito vacuna Régimen vacunal dirigido Vacuna personalizada Trautmann L and Sekaly RP. Solving vaccine mysteries: a systems biology perspective. Nature Inmunology 2011

42. Ensayo Clínico Estrategias de vacunación mejoradas Medición de los resultados de la vacuna mejorada Resultados Buen respondedor Genómica Transcriptómica Proteómica Metabolómica Genética «omic» Marcador biológico Mal respondedor Tiempo tras vacunación Validación biomarcador Análisis mecanismos de acción Nuevo Biomarcador Nueva hipótesis Integración computerizada Trautmann L and Sekaly RP. Solving vaccine mysteries: a systems biology perspective. Nature Inmunology 2011

43. Ensayo Clínico Estrategias de vacunación mejoradas Medición de los resultados de la vacuna mejorada Resultados Buen respondedor Genómica Transcriptómica Proteómica Metabolómica Genética «omic» Marcador biológico Mal respondedor Tiempo tras vacunación Validación biomarcador Análisis mecanismos de acción Nuevo Biomarcador Nueva hipótesis Integración computerizada Trautmann L and Sekaly RP. Solving vaccine mysteries: a systems biology perspective. Nature Inmunology 2011

44. Ensayo Clínico Estrategias de vacunación mejoradas Medición de los resultados de la vacuna mejorada Resultados Buen respondedor Genómica Transcriptómica Proteómica Metabolómica Genética «omic» Marcador biológico Mal respondedor Tiempo tras vacunación Validación biomarcador Análisis mecanismos de acción Nuevo Biomarcador Nueva hipótesis Integración computerizada Predicción éxito vacuna Régimen vacunal dirigido Vacuna personalizada Trautmann L and Sekaly RP. Solving vaccine mysteries: a systems biology perspective. Nature Inmunology 2011

45. Métodos complementarios Vacunología inversa Vaccinomica Evalua el genoma patógeno Analiza el genoma del huesped Descubre Ag más favorables e inmunógenos Supera restricciones genéticas para mejorar la respuesta inmune Nuevas vacunas Eficaces Personalizadas Poland GA et al. Vaccinomics, adversomics, and the immune response network theory: Individualized vaccinology in the 21st century. Seminars in Immunology 25 (2013) 89– 103

46. Nuevas vacunasNuevas formas de administración Intradérmicas. Transcutáneas. Intranasal. Inhaladas. Comestibles. Low S et al. Immunogenicity and safety of aerosolized measles vaccine: systematic review and meta-analysis. Vaccine 2008;26:383–98. Amanda M et al. Plants for delivery of edible vaccines. Current Op Biotech 2000; 11:126-29

47. Vacunas del futuro El conjunto de nuevo enfoque y las posibilidades tecnológicas nos lleva a una nueva era de las vacunas. Tendrá un gran impacto en: Ahorra costes en los ensayos clínicos. Mejorará la eficacia de las vacunas. Reducirá las tasas de eventos adversos. Inicio de las vacunas terapéuticas. Dhiman N et al.Next-generation sequencing: a transformative tool for vaccinology. Expert Rev Vaccines. 2009 Aug;8(8):963-7. Poland GA et al. New vaccine development. BMJ 2002, 324:1315-19

48. Nuevas vacunas en investigación Medicines in development for vaccines. 2012 Report

49. Vacunas frente alergias Fase I: Pelo de gatos Cacahuetes Fase III Ácaros polvo doméstico Polén Medicines in development for vaccines. 2012 Report The Jordan Report, accelerated development of vaccines 2012

50. Vacunas frente al cáncer Fase II Mama Próstata Glioblastoma Sarcoma Colon-recto Páncreas Púlmón Mieloma Vejiga • Fase III • Ovario • Cervix • Melanoma • Linfoma cel B • Riñón Medicines in development for vaccines. 2012 Report The Jordan Report, accelerated development of vaccines 2012 http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/cancer-vaccines