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Altri esempi di malattie genetiche frequenti solo in alcune popolazioni: Anemia falciforme

Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente frequenti, ma solo in alcune popolazioni Qual è la ragione di questa eterogeneità ?

donald
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Altri esempi di malattie genetiche frequenti solo in alcune popolazioni: Anemia falciforme

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Presentation Transcript

  1. Molte malattie genetiche sono piuttosto rare e presentano frequenze simili in tutte le popolazioni Alcune malattie genetiche sono invece relativamente frequenti, ma solo in alcune popolazioni Qual è la ragione di questa eterogeneità ? La genetica delle popolazioni può aiutarci a trovare una risposta a questa e a altre domande di interesse medico • Altri esempi di malattie genetiche frequenti solo in alcune popolazioni: • Anemia falciforme • Talassemia o morbo di Cooley • Fibrosi cistica

  2. GENETICA delle POPOLAZIONI studia la variabilità genetica esistente tra individui della stessa popolazione e tra popolazioni della stessa specie, studia cioè i genotipi e i fenotipi di un gran numero di individui studia inoltre la variazione delle frequenze alleliche nel corso del tempo, cioè da una generazione alla generazione successiva Variabilità genetica e variazione delle frequenze alleliche sono alla base dell’evoluzione in assenza di variabilità genetica non può esistere evoluzione

  3. GENETICA delle POPOLAZIONI Popolazione = gruppo di individui della stessa specie accomunati da caratteristiche fisiche e/o culturali e/o geografiche e che sono potenzialmente in grado di accoppiarsi e di produrre prole fertile Per un determinato locus A l’insieme degli alleli di tutti gli individui della popolazione costituisce il pool genico della popolazione

  4. STUDIO DELLA VARIABILITA’ GENETICA IN TERMINI QUANTITATIVI FREQUENZA ALLELICA = frequenza con cui un allele è presente in una data popolazione es. locus A con due alleli A1 e A2 freq. allelica A1 = n° alleli A1/n° totale di alleli del locus A Se la popolazione è composta da N individui, il numero totale di alleli del locus A è uguale a 2N

  5. Nel caso di alleli codominanti il calcolo delle frequenze alleliche è concettualmente semplice (ma praticamente impossibile). Si dovrebbe infatti: • esaminare TUTTI gli individui della popolazione; • classificarli in tre categorie (omozigoti di un tipo, omozigoti dell’altro tipo, eterozigoti); • contare gli individui di ciascuna categoria (che equivale a contare il numero dei 2 diversi alleli, tenendo presente che gli omozigoti hanno 2 alleli uguali, mentre gli eterozigoti li hanno diversi) ; • calcolare le frequenze (= dividere il no. di alleli di ciascun tipo/no. totale di alleli)

  6. Possiamo però ottenere una stima delle frequenze alleliche andando a studiare un campione rappresentativo della popolazione

  7. STIMA DELLE FREQUENZE ALLELICHE NEL CASO DI UN GENE CON DUE ALLELI CODOMINANTI (metodo per conta diretta) viene effettuata su un campione RAPPRESENTATIVO della popolazione CAMPIONE RAPPRESENTATIVO  tutti gli individui hanno la stessa probabilità di essere inclusi nel campione

  8. Locus A con 2 alleli codominanti (A1 e A2) 3 genotipi  3 fenotipi A1A1A1A2A2A2 TOTALE individui TOTALE alleli x y z N 2N freq. (A1) = p = (2x + y)/2N freq. (A2) = q = (y + 2z)/2N queste sono le frequenze alleliche del campione

  9. Le frequenze alleliche del campione quanto sono simili a quelle della popolazione ? Molto se il campione è rappresentativo e di dimensioni ‘adeguate’ E’ possibile calcolare un errore (errore standard, es) della frequenza stimata sul campione. Tale errore ci permette di individuare un intervallo che comprende, con una probabilità definita, la frequenza della popolazione da cui il campione è stato estratto es =

  10. frequenza del campione ± 1es = intervallo in cui cade con una probabilità del 68% ca. la frequenza della popolazione da cui è stato estratto il campione frequenza del campione ± 2es = intervallo in cui cade con una probabilità del 95% ca. la frequenza della popolazione frequenza del campione ± 3es = intervallo in cui cade con una probabilità del 99% ca. la frequenza della popolazione

  11. Calcolo delle frequenze degli alleli del gruppo sanguigno MN in varie popolazioni umane Esempio di calcolo per la popolazione USA Bianchi: p(M) = (2 x 1787) + 3039 = 0.539 q(N) = (2 x 1303) + 3039 = 0.461 2 x 6129 2 x 6129 es =  (0.539 x 0.461) / 2 x 6129 Dal confronto dei 2 campioni della popolazione Ainu risulta evidente che per dimezzare l’es (e quindi migliorare la stima della frequenza allelica) è necessario quadruplicare il campione  non sempre ‘il gioco vale la candela’

  12. EQUILIBRIO DI HARDY-WEINBERG Equilibrio valido per specie diploidi e a riproduzione sessuata

  13. EQUILIBRIO DI HARDY-WEINBERG (equilibrio diploide) In una popolazione ‘sufficientemente’ grande, in cui gli incroci avvengono a caso, e in cui i vari genotipi hanno in media lo stesso numero di figli (= assenza di selezione) LE FREQUENZE ALLELICHE E QUELLE GENOTIPICHE RIMANGONO COSTANTI DI GENERAZIONE IN GENERAZIONE INOLTRE FREQUENZE ALLELICHE E GENOTIPICHE SONO LEGATE DA UNA SEMPLICE RELAZIONE se p = frequenza di A1 e q = frequenza di A2 le frequenze genotipiche sono date dallo sviluppo del binomio (p + q)2 Per cui f(A1A1) = p2 f(A1A2) = 2pq f(A2A2) = q2

  14. locus A con due alleli (A1 e A2) generazione 0 A1A1A1A2A2A2 x y z p = f(A1) = freq dei gameti che portano A1 q = f(A2) = freq dei gameti che portano A2 generazione 1 f(A1A1) = p x p = p2 f(A1A2) = (p x q) + (q x p) = 2pq f(A2A2) = q x q = q2

  15. Principio di Hardy-Weinberg per un locus autosomico con due alleli p2 + 2pq + q2 = (p + q)2 q q2 (aa) p2 (AA) 2pq (Aa) Frequenze genotipiche p Se i due alleli sono entrambi frequenti (frequenza compresa tra 0.33 e 0.66), il genotipo più comune nella popolazione sarà l’eterozigote. Eterozigosità max quando p =q = 0,5

  16. In una popolazione in equilibrio di HW le frequenze alleliche e le frequenze genotipiche si mantengono costanti nel corso delle generazioni • Se una popolazione non si trova in equilibrio per il raggiungimento di tale situazione è sufficiente una sola generazione di panmissia, cioè di incroci casuali Quindi se due popolazioni, aventi frequenze alleliche MOLTO diverse si fondono a formare un’unica popolazione, questa raggiungerà le frequenze genotipiche previste dall’equilibrio di HW in una sola generazione di incroci casuali

  17. Popolazione 1: N = 500 (2N = 1000)  è presente solo l’allele A1 (e quindi solo il genotipo A1A1) Popolazione 2: N = 250 (2N = 500)  è presente solo l’allele A2 (e quindi solo il genotipo A2A2) Popolazione mista: N = 750 (2N = 1500) generazione 0  sono presenti entrambi gli alleli e solo 2 genotipi (A1A1 e A2A2) Frequenze genotipiche : f(A1A1) = 500/750 = 0.67 f(A2A2) = 250/750 = 0.33 Frequenze alleliche: f(A1) = 1000/1500 = 0.67 f(A2) = 500/1500 = 0.33

  18. f(A1) = 1000/1500 = 0.67 f(A2) = 500/1500 = 0.33 generazione 1 spermatozoi A1A2 p = 0.67 q = 0.33 uova A1p = 0.67 A2 q = 0.33 A1A1 0.67 x 0.67 p x p = p2 A1A2 0.67 x 0.33 p x q = pq Frequenze genotipiche: f(A1A1) = 0.4489 f(A1A2) = 0.4422 f(A2A2) = 0.1089 A2A1 0.33 x 0.67 q x p = qp A2A2 0.33 x 0.33 q x q = q2

  19. Implicazioni dell’equilibrio di HW se un allele ha una bassa frequenza, esso sarà presente prevalentemente in eterozigosi Tanto più raro è un allele svantaggioso tanto più inefficiente sarà la sua eliminazione a opera della selezione

  20. L’equilibrio di HW ci permette di stimare le frequenze alleliche quando esiste un rapporto di dominanza/recessività tra gli alleli Locus A – 2 alleli (A e a) 3 genotipi  2 fenotipi fenotipo dominante  2 genotipi (AA e Aa, cioè p2 e 2pq) fenotipo recessivo  1 genotipo (aa, cioè q2) Supponendo, SENZA POTERLO DIMOSTRARE, che la popolazione sia in eq. di HW è possibile ricavare la frequenza dell’allele recessivo a partire dalla frequenza degli individui aa (q2)

  21. Esempio: locus Rh DUE ALLELI  Rh (dominante) e rh (recessivo) TRE GENOTIPI  RhRh Rhrh rhrh DUE FENOTI PI  Rh(+) rh(-) gli individui rh(-) sono tutti omozigoti rhrh se la popolazione è in equilibrio di HW, la loro frequenza è q2 diventa allora possibile ricavare la f(rh), cioè q, facendo la radice quadrata di questo valore. Una volta noto q possiamo calcolare p Sappiamo infatti che p + q = 1, quindi p = 1 - q

  22. Esempio di calcolo di frequenze alleliche nel caso di due alleli uno dominante e uno recessivo: il locus Rh Popolazione italiana (N = 1097) fenotipo Rh(+) 920 rh(-) 177 genotipoRhRh o Rhrhrhrh freq rel 920/1097 = 0.839 177/1097 = 0.161 (p2 + 2pq) (q2) freq allele rh (q) q = radq (q2) = 0.161 = 0.402 Freq allele Rh (p) p = 1–q = 1–0.402 = 0.598 Possiamo ora stimare quanti sono gli individui Rh(+) con genotipo omozigote RhRh e quanti sono gli individui Rh(+) con genotipo eterozigote Rhrh

  23. Calcolo frequenza dell’insieme degli alleli CF (alleli responsabili della Fibrosi Cistica, malattia autosomica recessiva) Freq Malati (q2) 1/2500 = 4 x 10-4 Freq allele (q) radq (4 x 10-4) = 0.02 Diventa possibile calcolare quanti sono i portatori sani (= eterozigoti CF/nonCF), infatti p = 1– q = 1 – 0.02 = 0.98, quindi: 2pq = 2 x 0.98 x 0.02 = 0.039

  24. In caso di codominanza è invece possibile verificare se la popolazione sia effettivamente in equilibrio di HW • Dopo aver calcolato (per conta diretta) le frequenze alleliche • si calcolano le frequenze genotipiche attese in caso di equilibrio e • le si confrontano con quelle osservate; RISULTATI POSSIBILI • le frequenze attese sono molto simili alle osservate: la popolazione è in equilibrio • le frequenze attese si discostano molto dalle osservate: la popolazione NON è in equilibrio • le frequenze attese si discostano dalle osservate ma non sappiamo valutare questa discrepanza: test del c2

  25. GENOTIPO +/+ +/- -/- totale Numero di individui 16 28 20 64 Numero di alleli + 32 28 0 60 Numero di alleli - 0 28 40 68 Somma degli alleli + e - 32 56 40 128 Frequenza allelica di + = p = 60/128 = 0.469 Frequenza allelica di - = q = 68/128 = 0.531 p2 2pq q2 Frequenze genotipiche relativeattese 0.220 0.498 0.282 1 Frequenze genotipiche assolute attese 14.1 31.9 18.0 64 ottenuta come proporzione 0.220 :1= x :64 x = 0.220 x 64 = 14.1 Valore di 2 [(O - A)2/A] 0.256 0.477 0.222 0.955 Gradi di libertà  3 - 1 - 1 =

  26. U Dipartimento di Biologia Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” Il valore di 2 si calcola come segue: (numero osservato  numero atteso)2 2 =  (numero atteso) Una volta calcolato 2 si deve cercare il corrispondente valore di Probabilità

  27. Il numero di gradi di libertà (gdl) per l’equilibrio di HW è pari a: • [k (k-1)]/2 • dove k è il no. di alleli • Sistema a 2 alleli  gdl = 1 • Sistema a 3 alleli  gdl = 3 • Sistema a 4 alleli  gdl = 6

  28. U Dipartimento di Biologia Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” 12 = 0.955

  29. U Dipartimento di Biologia Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” P > 0.05 non significativo P < 0.01 molto significativo

  30. Attraverso il test del chi-quadro possiamo stabilire con quale probabilità la differenza tra valori osservati e attesi sia dovuta al caso E’ stato arbitrariamente scelto il valore P = 0,05 come limite per accettare o rifiutare l’ipotesi nulla

  31. Quando P > 0.05 si assume che lo scarto tra valori osservati e attesi sia dovuta al caso, e quindi si accetta l’ipotesi di partenza (in questo caso che la popolazione in esame sia in HWE per il locus studiato) mentre, quando P < 0.05, si presume che qualche altro fattore, oltre al caso, abbia prodotto la differenza Il valore di P indica la probabilità di osservare uno scarto uguale o superiore a quello realmente osservato

  32. Quando si studiano le popolazioni umane quanto spesso le si trova in equilibrio di HW ? Quasi sempre E questo nonostante il fatto che uno dei requisiti sia l’esistenza di incroci casuali tra gli individui della popolazione

  33. Un 2 significativo ci deve far ipotizzare che agisce qualche fattore in grado di disturbare l’HWE ? Per prima cosa dobbiamo accertarci che lo scostamento osservato sia ‘reale’, fondamentalmente dobbiamo porci due domande: il campione è rappresentativo ? la tecnica utilizzata è ‘corretta’ ?

  34. Per 1 grado di libertà per2 = 1.32  P = 0.25 La discrepanza tra no. di osservati e no. di attesi NON è significativa

  35. Per 1 grado di libertà per2 = 13.61  P = 0.000225 2 = 6.40  P = 0.0114 La discrepanza tra no. di osservati e no. di attesi è MOLTO significativa (c’è un difetto di eterozigoti e un eccesso di omozigoti a–/a–)

  36. Dobbiamo concludere che per il locus in questione la popolazione non è in equilibrio di Hardy-Weinberg ? • NO, dobbiamo prima accertarci che non abbiano agito 2 possibili fonti di errore: • Errore di campionamento • Errore tecnico

  37. Molto verosimilmente si è verificato un errore tecnico: un certo numero di eterozigoti sono stati erroneamente considerati omozigoti a–/a–

  38. EQUILIBRIO DI HW NEL CASO DI UN LOCUS CON 3 ALLELI Esistono 6 genotipi (3 genotipi omozigoti e 3 eterozigoti), in caso di codominanza tra i 3 alleli ai 6 genotipi corrispondono 6 fenotipi Frequenza allele A1 = p Frequenza allele A2 = q Frequenza allele A3 = r Le frequenze genotipiche vengono ricavate dallo sviluppo del trinomio (p + q + r)2 A1A1 = p2 A2A2 = q2 A3A3 = r2 A1A2 = 2pq A1A3 = 2pr A2A3 = 2qr

  39. EQUILIBRIO DI HW PER GENI DEL CROMOSOMA X Femmine  3 genotipi (A1A1, A1A2, A2A2) Maschi  2 genotipi (A1, A2) Nei maschi frequenze alleliche e frequenze genotipiche coincidono Pertanto condizioni dovute ad alleli recessivi di geni legati al cromosoma X sono MOLTO più frequenti nei maschi che nelle femmine (se q è piccolo q2 è MOLTO piccolo)

  40. EQUILIBRIO DI HW PER GENI DEL CROMOSOMA X Esempio: cecità ai colori (daltonismo) q = 0.08 (cioè 8%) frequenza di daltonici maschi = q = 0.08 frequenza di daltoniche femmine = q2 = 0.082 = 0.0064 (cioè 0.64%)

  41. EQUILIBRIO DI HARDY-WEINBERG • E’ valido per specie diploidi a riproduzione sessuata in cui gli incroci avvengono a caso e in cui i vari genotipi hanno in media lo stesso numero di figli (assenza di selezione) Perché si verifichi equilibrio devono però essere rispettate anche altre condizioni: • assenza di mutazione • assenza di migrazione • assenza di deriva genetica (popolazioni di dimensioni ‘infinite’)

  42. Riassumendo, l’equlibrio di HW si verifica se: • 1) gli incroci avvengono a caso, • e ci troviamo in assenza di • 2) mutazione • 3) migrazione • 4) deriva genetica • 5) selezione • quindi • l’assenza di equilibrio indica che una o più di queste condizioni viene violata

  43. FATTORI CHE DISTURBANO L’EQUILIBRIO DI HW • eccezioni all’accoppiamento casuale • stratificazione  una popolazione stratificata è una popolazione che contiene un numero di sottogruppi che sono geneticamente separati (es. popolazione degli USA, popolazione del nord Italia dopo la migrazione interna sud  nord) • accoppiamento assortativo positivo • accoppiamento assortativo negativo • consanguineità (inincrocio) tutti questi processi cambiano le frequenze genotipiche ma non quelle alleliche le situazioni 1), 2) e 4) causano un aumento dei genotipi omozigoti la situazione 3) causa un aumento del genotipo eterozigote

  44. MUTAZIONE A am = tasso di mutazione f(A) diminuisce ad ogni generazione di una quantità che dipende dal numero di alleli A e da m i tassi di mutazione sono di regola talmente bassi (10-5 – 10-6 per gene per generazione) da non spostare le frequenze alleliche Esempio  con m = 10-5 la frequenza di un allele passa da 1 a 0.99 in 5000 generazioni (senza considerare la possibilità di retromutazione a  A)

  45. Il processo di mutazione è la fonte primaria di variabilità • da sola non è in grado di causare cambiamenti evolutivi (cioè non sposta le frequenze alleliche) • associata alla selezione (e al caso) è una potente forza evolutiva

  46. FATTORI CHE DISTURBANO L’EQUILIBRIO DI HW • migrazione spostamento di un certo numero di individui dalla popolazione A alla popolazione B • flusso genico lenta e continua immissione di geni da una popolazione in un’altra • (es. popolazioni bianche e africane degli USA)

  47. la migrazione: • 1. può cambiare il pool genico della popolazione poiché i migranti possono introdurre nella popolazione nuovi alleli • 2. può cambiare le frequenze alleliche della popolazione se le frequenze alleliche dei migranti e quelle della popolazione ricevente sono diverse • 3. riduce le divergenze genetiche tra le popolazioni

  48. migrazione • La variazione delle frequenze alleliche dipende da: • differenze nelle frequenze alleliche tra popolazione migrante e popolazione ricevente • proporzione di migranti

  49. deriva genetica insieme dei cambiamenti delle frequenze alleliche dovuti esclusivamente al caso, sono più pronunciati in popolazioni di piccole dimensioni • effetto del fondatore • collo di bottiglia

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