Approccio alle malattie genetiche pediatriche: diagnosi e clinica

1. Approccio alle malattie genetiche pediatriche: diagnosi e clinica

2. Mutazione E’ una modificazione permanente, ereditabile, di una o più basi nella sequenza del DNA (genotipo). Il DNA non codificante è circa il 95% del totale. Il Fenotipo è dovuto ai caratteri geneticamente determinati e che vengono trasmessi con modalità Dominante o Recessiva tramite autosomi o eterosomi (soprattutto X-linked).

3. SINDROME Difetti multipli legati ad un’unica causa (genetica e non) precoce (embrione) che agisce su più campi di sviluppo durante l’embriogenesi.

4. Caratteristiche delle sindromi monogeniche • Sono molto numerose. • Sono dovute a mutazioni di un SINGOLO GENE. • Riconoscono meccanismi di trasmissione mendeliana (AD, AR, X-linked). • Una stessa mutazione può presentarsi con fenotipi differenti: il fenotipo origina infatti dall’interazione di diversi fattori.

5. Principali Sindromi monogeniche • Sindrome a trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE • ACONDROPLASIA 4p16.3 • ANGELMANN 15q11-q13 • BECKWITH WIEDEMANN 11p15 • CORNELIA DE LANGE 3q26.3 • NOONAN 12q24.2-q24.31 • PREDER WILLI 15q11 • WILLIAMS 7q11

6. Sindrome a trasmissione AUTOSOMICA RECESSIVA • BARDET BIEDL • FANCONI • Sindrome a trasmissione X-LINKED • X FRAGILE

7. ANOMALIE CROMOSOMICHE Si indicano tutte le alterazioni che riguardano il NUMERO o la STRUTTURA dei cromosomi Le anomalie cromosomiche sono responsabili di circa il 50% degli aborti spontanei e sono un’importante causa di malformazioni Si stima che 1 neonato su 170 presenti un’anomalia cromosomica

8. L’epidemiologia delle anomalie cromosomiche

9. Principali Sindromi cromosomiche • SINDROME DI DOWN (trisomia 21) • SINDROME DI EDWARDS (trisomia 18) • SINDROME DELL’ X FRAGILE • SINDROME DI TURNER (XO) • SINDROME DI KLINEFELTER (XXY)

10. TRISOMIE

11. 26% Le trisomie sono le anomalie cromosomiche più frequenti nella specie umana

12. Trisomia del cromosoma 21

13. Età materna Rischio di trisomia 21 • 20-24 1:1400 • >45 1:25 TRISOMIA 211 neonato: 7501:222 di tutte le gravidanze

14. In circa il 4% dei soggetti Down, la trisomia del cromosoma 21 è conseguente a traslocazione robertsoniana presente in uno dei genitori Per questo motivo è necessario effettuare l’indagine citogenetica in tutti i soggetti Down anche quando la diagnosi clinica è ovvia Down Down :45,XX,t(14;21)

15. Traslocazioni Robertsoniane Nor Bil Tris. 14 Mon 14 Mon 21 Tris 21

16. La Sindrome di Down può essere diagnosticata : • 12°-13° SG VILLOCENTESI • (prelievo di cellule da cui sisvilupperà la placenta, i villi coriali appunto) 16°-18° SG AMNIOCENTESI (prelievo di con una siringa di una piccola quantità del liquido amniotico, che avvolge il feto all’interno dell’utero) • Proposte a donne ad ALTO RISCHIO: • Età superiore a 35 anni • Precedente figlio con S. di Down

17. Donne < 35 anni: • Test sierologico “TRIPLE TEST” (15°-17°SG) ↓ alfa-fetoproteina ↓ estriolo libero ↑ beta HCG • Ecografia fetale: plica nucale femore corto anomalie cardiache o gastrointestinali

18. Plica nucale in trisomia 21 Nei feti affetti da cromosomopatia lo spessore del derma a livello nucale risulta aumentato

19. Trisomia 21 e Sindrome di Down

20. I tratti fenotipici sono molteplici, nessuno patognomonico di per sé, ma assai caratteristici nel loro insieme, e spesso consentono la diagnosi alla nascita. • IPOTONIA ASSIALE • Riflesso di Moro +/- • LASSITA’ DELLE ARTICOLAZIONI • CRANIO BRACHICFALICO CON OCCIPITE PIATTO

21. Piega palmare unica

22. Problemi di salute nelle persone Down • Anomalie cardiache congenite (30-50%) • Atresia o stenosi duodenale congenita • Cataratta congenita (15%) • Malattie polmonari croniche (30%) • Epilessia (37%) • Elevata incidenza di patologie autoimmuni. • Elevata incidenza di leucemia mieloide acuta. • Grado variabile di ritardo mentale. • Ritardo di crescita. • Deficit sensoriali acquisiti (50%): udito, vista • Osteoporosi con conseguente frattura delle ossa lunghe (50%) • Demenza presenile tipo Alzheimer (42%)

23. Anomalie cardiache congenite (30-50%) LIEVI (come alcune comunicazioni interventricolari) possono andare verso una risoluzione spontanea GRAVI possono essere corretti chirurgicamente in modo definitivo o palliativo Dopo i 18 anni è poi necessario eseguire periodicamente (a distanza di 4-5 anni) un ecocolordoppler cardiaco, per evidenziare l'eventuale comparsa di un prolasso della mitrale che ha in queste persone una incidenza del 50%rispetto al 15% delle persone che non hanno la SD.

24. Eccesso di peso e obesità Aumento improvviso dell'andamento dei vari centili del peso, a partire dall'età di 9 anni Malattie autoimmuni Celiachia, Diabete, ipotiroidismo ……… Il 50% delle persone con SD presentano ipotiroidismo subclinico (TSH 5-10 mU/L, FT3 e FT4 normali) Con il tempo tende a progredire verso l’ipotiroidismo comclamato.

25. Controllo ortopedico Il più rilevante di questi problemi è la dislocazione atlanto-assiale, cioè l'allontanamento del dente dell'epistrofeo dalla lamina anteriore dell'atlante • Sintomatologia clinica può essere: • assente • modeste turbe neurologiche (formicolio agli arti superiori) • più gravi (difetti della deambulazione, mancato controllo degli sfinteri,paralisi completa e morte) quando il dente dell'epistrofeo determina una compressione sul midollo spinale • Il difetto è in genere dovuto (10% dei soggetti) a malformazione del dente dell'epistrofeo ed alla lassità dei legamenti che lo tengono aderente all'atlante,ma solo l'1% di queste va incontro aconseguenze più gravi.

26. Demenza presenile tipo Alzheimer (42%) Rischio aumentato rispetto alla popolazione non Down di andare incontro al morbo di Alzheimer Il gene precursore della sostanza amiloide (una delle componenti anatomopatologiche dell'Alzheimer) è localizzato nel cromosoma 21 e viene espresso in eccesso Ne consegue che la sostanza amiloide si deposita precocemente nel cervello dei soggetti con SD, in particolare negli strati superficiali dei lobi frontali cerebrali

27. MONOSOMIE

28. Meiosi I Meiosi II Metafase I Anafase I Un gamete con un cromosoma in più si può formare in seguito a non-disgiunzione alla meiosi I o alla meiosi II

29. Non disgiunz. alla MI 46 cromos 22 cromos 24 cromos 22 cromat 22 cromat 24 cromat 24 cromat

30. Non disgiunz. alla MII 46 cromos 23 cromos 23 cromos 23 cromat 23 cromat 24 cromat 22 cromat

31. Monosomie autosominche complete mai riscontrate nel soggetto vivente Aborto

32. Possibili monosomie dei cromosomi sessuali

33. La maggior parte dei soggetti 45,X si origina in seguito a un errore nella spermatogenesi o alla perdita del cromosoma del sesso di origine paterna nelle prime fasi dell’embriogenesi

34. Cariotipo: 45,X (~1/2.500 neonati femmine)

35. Feto con cariotipo 45,X 45,X fetuses are frequently associated with nuchal cysts, severe lymphedema, or hydrops fetalis.

36. Cariotipi associati alla sindrome di Turner 45,X 46,X,i(Xq) 45,X/46,XX L’isocromosoma Xq è sempre inattivo. L’associazione i(Xq)/sindrome di Turner suggerisce che la sindrome è dovuta a aploinsufficineza di geni localizzati in Xp

37. Ipogonadismo ipergonadotropo bassa statura anomalie cardio-vascolari, renali dismorfismi facciali, anomalie mani e piedi linfedema, Patologie autoimmuni (celiachia, tiroidite, diabete mellito) Ipertensione Aumentato rischio di sviluppare sovrappeso/obesità Caratteristiche tipiche della SdT e patologie associate:

39. SINDROME DI TURNER • GH • ESTROGENI..ESTRO- PROGESTINICI La terapia endocrinologica ha lo scopo di migliorare la prognosi staturale e di indurre e mantenere i caratterri sessuali secondari

40. Sindrome di Klinefelter Frequenza alla nascita: 1 su 1000 neonati maschi Soggetti affetti : 47 cromosomi, con un cromosoma X sovrannumerario Cariotipo: 47, XXY

41. ipogonadismo (testicoli di dimensioni ridotte) • bassi livelli di testosterone • mancata produzione di spermatozoi (azoospermia) • sterilità • sproporzione tra lunghezza degli arti e tronco • statura superiore alla media

42. la maggior parte ha difficoltà verbali I bambini, imparano spesso a parlare molto più tardi rispetto ai coetanei e possono avere difficoltà ad imparare a leggere ed a scrivere

43. Come e quando è diagnosticata l'XXY? Prima della nascita: amniocentesi o CVS Prima Infanzia: Difficoltà del bambino nell'imparare a comunicare; Difficoltà con lettura e scrittura; Atteggiamento timido e passivo (n.b.: molti bambini hanno queste caratteristiche pur non avendo la sindrome XXY) Alta statura Adolescenza: per lo sviluppo di ginecomastia e ritardo di pubertà disposizione ginoide adipe

44. Diagnosi spesso viene posta solo in età adulta, nel corso di analisi eseguite per infertilità di coppia: circa il 10% dei maschi azoospermici (con liquido seminale privo di spermatozoi) presenta sindrome di Klinefelter

45. SINDROME DI KLINEFELTER • Alta statura disarmonica • Ipogonadismo ipergonadotropo • Ginecomastia • Obesità (adulti) • Ritardo mentale lieve, variabile XXY

46. sviluppo puberale completo • alta statura • aspetto modestamente ginoide • evidente dissociazione tra lo sviluppo del pene e delle gonadi con grave ipotrofia testicolare. • CARIOTIPO 47 XXY • S.KLINEFELTER • FOLLOW-UP periodico per • eventuale indicazione • terapeutica sostitutiva

47. DELEZIONI

48. Wolf-Hirschhorn syndrome patients: 4p- ( circa 1:50.000)

49. Delezione cromosomica terminale in 4p e sindrome di Wolf-Hirschhorn Le malformazioni fenotipiche associate alla delezione sono causate dalla monosomia per una serie di geni contenuti nella regione deleta

50. Esempio di delezione interstiziale