Un sujet d’actualité !

1. VHC: stéatose et insulinorésistanceVincent Di MartinoService d’HépatologieCHU BesançonRemerciements : Dr L. Serfaty CHU Saint Antoine, ParisPr Ratziu, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris

2. Un sujet d’actualité !

3. Un sujet à la mode Résultat de recherche bibliographique : nombre d’articles scientifiques indéxés sur PubMed

4. VHC et stéatose • De quoi parle-t-on ? • Comment ça marche ? • Quelles conséquences pratiques pour les malades ? • sévérité  de la maladie du foie • Réponse au traitement anti-viral

5. Le syndrome métabolique • Augmentation de la masse grasse • Surpoids • Obésité androïde • Dyslipidémie • Quantitative (hyperTG, baisse HDL, hyperlipémie post-prandiale) • Qualitative (petites Lp riches en TG, augm LDL petites et denses) • Anomalies de l’utilisation du glucose • Anomalies circulatoires • HTA • Augmentation des résistances périphériques • Dysfonction endothéliales

6. Graisse Viscerale Le syndrome métabolique Obésité abdominale

7. Le syndrome métabolique • Définition ATPIII 2001 • 3 au moins des signes suivants : • Taille > 102 cm H, 88cm F • TG > 1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TA  130/85 ou traitement • G à jeun  6,1 mmol/l Définition IDF 2005 • Obésité abdominale  94 cm H, 80 cm F • et au moins deux critères: • TG  1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TA  130/85 ou traitement • G à jeun  5,6 mmol/l ou D2T Eckel, Lancet 2005, Alberti Lancet 2005

8. La résistance à l’insuline : définition et évaluation • Définition : diminution de la réponse à l’insuline • soit réponse biologique normale requérant une quantité d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyper-insulinisme). • soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées). • Elle est détectée par : • Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou intolérance au glucose) • Elle est mesurée rarement par les méthodes de référence: • Clamp euglycémique hyperinsulinique • « Minimal model de Bergman » HGPIV

9. Evaluation Formules simples mais grossières • Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun • Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 résistance à l’insuline si > 3 • Quantitative Insulin Check Index QUICKI: 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis • Formules mathématiques basées sur les prélèvements de glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) • Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] • Bien corrélée au clamp

10. VHC et stéatose • De quoi parle-t-on ? • Comment ça marche ? • Quelles conséquences pratiques pour les malades ? • sévérité  de la maladie du foie • Réponse au traitement anti-viral

11. Le tissu adipeux : fonctions métaboliques et endocrines

12. Physiopathologie du syndrome métabolique

13. Comment se forme la stéatose hépatique

14. Foie normal stéatosique

15. 2 types de stéatose dans l’hépatite C Stéatose métabolique Surpoids Stéatose virale Genotype 3 Diabète Stéatose Alcool Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Médicaments Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003

16. Le % de stéatose est corrélé au degré d’insulino- résistance chez les patients infectés par le génotype 1 Fartoux et al Gut 2005

17. Le % de stéatose est corrélé à la charge virale chez les patients infectés par le génotype 3 Adinolfi et al, Hepatology 2001

18. Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to a-interferon Liver steatosis in a patient with recurrent hepatitis C after LT, before a-IFN therapy (1a),at the time of response (1b) and on relapse (1c) Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001

19. La stéatose régresse après éradication du VHC chez les patients infectés par le génotype 3 Kumar et al, Hepatology 2002

20. Hepatitis C virus core protein binds to apolipoprotein AII Sabile et al. Hepatology 1999;30:1064-76 .

21. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) activity in transgenic mice expressing HCV core protein TG Apo B  Assembly MTP HCV core Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Perlemuter et al. FASEB J 2002.

22. L’hépatite C est une maladie métabolique L’hépatite C est associée à une altération du métabolisme des lipides et des glucides. Stéatose VHC Diabète type 2

23. Prévalence du diabète au cours de l’hépatite C N Population étudiée VHC Contrôles Allison 100 cirrhoses 50% 9% Grimbert 304 hépatopathies 24% 9% Mason 1117 hépatites virales 21% 12% Caronia 1232 cirrhoses virales 23,6% 9,4%

24. Prévalence de l’infection VHC au cours du diabète N Population étudiée Diabètiques Contrôles Mason 594 diabète 377 thyroide 4,2% 1,6% Okan 692 diabète 1014 don sang 7,5% 0,1% Sangiorgio 1514 diabète 7,6% - Simo 176 diabète 6172 don sang 11,5% 2,5%

25. Hépatite C et diabète : dépistage sérologique chez 1561 diabétiques hospitalisés Nb of previous hospitalizations HCV seroprevalence OR (95% CI) p 1 2 or more 3 or more 4 or more 5 or more 0.82% 3.28% 3.72% 4.31% 5.03% 1 4.08 (1.23-13.57) 4.65 (1.37-15.75) 5.42 (1.57-18.78) 6.38 (1.82-22.43) 0.023 0.013 0.006 0.002 Cadranel et al, Am J Gastroenterol (sous presse)

26. Role du TNF-a Insulinorésistance chez les souris transgeniques exprimant la protéine core du virus C Shintani et al. Gastroenterology 2004

27. Insulinorésistance et TNF-a 28 HCV non diabètiques vs 14 témoins appariés Lecube et al. Diabetes Care 2006

28. Hépatite C et diabète : en résumé Risque nosocomial Hépatite C Diabète Insulinorésistance par - Cirrhose - Effet direct du VHC

29. VHC et stéatose • De quoi parle-t-on ? • Comment ça marche ? • Quelles conséquences pratiques pour les malades ? • sévérité  de la maladie du foie • Réponse au traitement anti-viral

30. Insulinorésistance, stéatose et fibrose

31. La NASH (stéato-hépatite non alcoolique) 2. Hit prédisposition génétique Cytokines (TNFa) fer 1. Hit Obésité dyslipidémie (Alcool) Insulinorésistance Activation des cellules stellaires TGFb Défaut d‘élimination des EROs

32. Fibrose hépatique et surpoids BMI Fibrose Hourigan et al. Hepatology 2001

33. Fibrose et glycémie High glycemia Normal glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003

34. Fibrose et insulinorésistance Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004

35. La stéatose est un facteur de risque indépendant de fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005 Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006

36. Stéatose et progression de la fibrose chez hépatite minime - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 1 0.8 Stéatose > 30% Probabilité de progression de fibrose entre 2 biopsies du foie 0.6 Stéatose 10-30% 0.4 Stéatose 5-10% 0.2 Stéatose < 5% 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois Fartoux et al. Hepatology 2005

37. Stéatose, insulinorésistance et réponse au traitement

38. Facteurs prédictifs de réponse au traitement antiviral • Facteurs prédictifs de réponse établis: • Genotypes 2/3 • Charge virale • Age • Sexe • Fibrose • Facteurs métaboliques • BMI • Stéatose • Insulinorésistance

39. Surpoids et réponse au traitement Odds ratio Sexe masculin 0,35 Genotype 2/3 11,7 Cirrhose 0,15 Obésité (BMI>30) 0,24 Bressler et al. hepatology 2003

40. La stéatose (>5%) est un facteur de résistance au traitement chez les patients génotype non 3 - 22% Poynard et al. Hepatology 2003

41. L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la bithérapie 113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie % de réponse prolongée Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

42. Evolution du HOMA en fonction de la réponse au traitement Bithérapie HOMA Mois Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

43. Interferon IFN-R1 STAT-1 TNF-a Suppresseurs de signalisation des cytokines (SOCS) : un mécanisme de résistance au traitement chez l’insulinorésistant

44. Expression de SOCS-3 et réponse au traitement Walsh et al, Gut 2006

45. En résumé VHC Génotype 3 Génotype 1 Stéatose TNF-a Résistance au traitement SOCS Insulinorésistance Stress oxydatif Fibrose Diabète Type 2

46. En pratique pour les médecins • Pour le diabètologue • Bilan diabète de type 2 : sérologie VHC • Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète • Pour l’hépatologue • Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL HOMA, QUICKI: insulinémie ajeun ± HGPO • Trithérapie PEGIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ? (essai à venir)

47. H, 43 ans, IMC 23Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordantsPBH=A2F3, stéatose 30% Glitazone PEG+Riba PEG+Riba ARN VHC Log cop/ml 3,1 6,6 1,5 HOMA

48. Essai PEGLIST-CPegIFN et Glitazones dans la Stéatose associée à l’Hépatite C AC24 ANRS

49. Eviter les comportements à risque

50. Eviter les comportements à risque