Sinalizações Cerebrais do Apetite Sistema nervoso Entérico

1. Daniel Damiani, 2010. Sinalizações Cerebrais do Apetite Sistema nervoso Entérico

2. Conteúdo da Aula • Epidemia da Obesidade. • Visão Geral do Controle Cerebral. • Sensores Nutricionais. • Centro Integrador: Hipotálamo. • Integração Neuronal. • Centros Superiores de Integração.

3. Introdução • Atualidade: Epidemia de obesidade. • Estilo de vida. • Genética. • Padrão alimentar atual. • Doença das morbidades: • DM tipo 2. • HAS. • Dislipidemia. • Aterosclerose. • AVE. • IAM. • Apnéia do sono. • Depressão. • Impotência. • Neoplasias.

4. Introdução

5. Introdução

6. Introdução – Uma Solução ??? * Gasto nos EUA: 100 bilhões de dólares ao ano. * 400 mil mortes nos EUA, em 2000.

7. Introdução • Homem Ancestral vs. Atual. • Proteções contra a perda de peso. • Grande porção do SNC é dedicado ao acúmulo de energia. • Controle muito complexo. • Diversos sinalizadores neuronais e periféricos: trato gastrointestinal. • Integração neuroendócrina ampla. • Participação límbica, pré-frontal, complexo amigdalóide, tronco encefálico, nervo vago,...

8. Visão Geral do Controle Cerebral Aferência Integração Eferência

9. Aferências • Órgãos do sentido: • Visão. • Audição. • Paladar. • Olfato. • Tato. • Hormônios sinalizadores. • Vias da recompensa. • Sensores intestinais: • Orais, Gástricos, Entéricos, Portais, Hepáticos, Pancreáticos...

10. Integração • Hipotálamo. • Núcleo Arqueado. • Núcleo Lateral. • Núcleo Paraventricular. • Tronco Encefálico: núcleo dorsal do vago, NTS,... • Giro do Cíngulo. • Córtex Pré-frontal. • Córtex Orbitofrontal. • Complexo amigdalóide. • Núcleo accumbens. • Núcleo lentiforme. • Tálamo.

11. Eferência • Musculatura esquelética: agente efetor da ação. • Sistema Nervoso Autônomo Entérico. • Eixo Hipotálamo-Hipofisário.

12. Ritmo Circadiano • Exerce grande influencia no metabolismo do organismo. • Simples fato de diminuir a duração do ciclo sono-vigília, aumenta a oportunidade de alimentar-se. • Falta de sono relaciona-se à obesidade. • Durante a gestação e lactação também observamos alterações metabólicas. • Crianças requerem mais energia para crescer, logo, possuem alterações metabólicas.

13. Sensores Nutricionais

14. Sensores Nutricionais • Tudo o que é ingerido e absorvido, é informado ao sistema nervoso: • Hormônios circulantes – via sangüínea. • Vias nervosas sensoriais – basicamente, via vagal. • Paladar: • Doce, amargo, salgado, unami (saboroso) e azedo. • Na medida que aumentamos a concentração dos sabores, todas as papilas respondem simultaneamente, perdendo sua “seletividade”.

15. Gustação

16. Sensores Nutricionais • Estômago: ...longe de ser apenas um reservatório... • Presença do alimento estimula terminações aferentes vagais. • Detectam a secreção local de hormônios: grelina e leptina. • Leptina: produzida pela mucosa gástrica = ANOREXÍGENA. • Grelina: secretada pelas glândulas oxínticas = OREXÍGENA. • Estimula o apetite pela inibição vagal. • Secretada na ausência de alimento no interior do estômago.

17. Sensores Nutricionais • Intestino Delgado: Jejuno... • Inervação vagal ampla: sensibilidade aos produtos da absorção. • Proteínas e Lipídios ativam o nervo vago através da liberação de CCK. • Glicose quase não é sinalizada por CCK, especula-se que sua sinalização ao vago, seja feita pelo receptor 5HT3 (células enteroendócrinas). • Glicose = aumento de 5HT = estímulo à via da recompensa!

18. Sensores Nutricionais • Intestino: Íleo, Cólon e Reto • Nessas regiões encontramos a produção de peptídeo YY (PYY) e peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1). • PYY é liberado na circulação e rapidamente clivado pela dipeptidil peptidase IV em PYY3-36. • PYY3-36 atua no receptor Y2 = ANOREXÍGENO. • Sua outra forma: PYY1-36 atua nos receptores Y1 e Y5 com efeito OREXÍGENO. • Parece que o PYY possui sua maior atividade na saciedade à proteínas e não a carboidratos. • PYY3-36 atravessa a BHE inibindo o apetite, atuando no núcleo arqueado.

19. Sensores Nutricionais • Intestino: Íleo, Cólon e Reto • GLP-1 é estimulado por todos os 3 macronutrientes. • GLP-1 atua sobre o pâncreas na estimulação à secreção de hormônios bem como no esvaziamento gástrico. • GLP-1 é um regulador glicêmico. • GLP-1 é ANOREXÍGENO. • GLP-1 atua sobre seu receptor de GLP-1 aumentando o cálcio citossólico e ativação do nervo vago.

20. Sensores Nutricionais • Veia Porta: • Ácidos graxos de cadeia longa são absorvidos e atingem os vasos linfáticos. • Os demais nutrientes vão à veia porta. • A parede da veia porta possui inervação vagal – glicossensores. • Glicossensores portais: são ANOREXÍGENOS à proteínas. • Promovem gliconeogênese.

21. Sensores Nutricionais • Fígado: • Órgão que informa sobre a disponibilidade de nutrientes. • Alterações na oxidação dos ácidos graxos e de ATP se refletem na membrana dos hepatócitos ativando o nervo vago.

22. Sensores Nutricionais • Pâncreas: • Insulina e Amilina informam ao hipotálamo sobre a disponibilidade de glicose. • Insulina atua diretamente sobre o córtex cerebral e hipotálamo. • Insulina é ANOREXÍGENA. • Amilina atua na área postrema com efeito ANOREXÍGENO além de diminuir o esvaziamento gástrico.

23. Sensores Nutricionais • Tecido Adiposo: Adipócito... • Maior local de reserva energética. • Além de liberar leptina, o tecido adiposo secreta: citocinas tais como IL-1 e α-TNF; todas com grande capacidade de estimulação vagal. • Adiponectina: estimulada pelas tiazolidinedionas (via PPAR gama) e inibida pelas catecolaminas, glicocorticóides e TNF. • AUMENTA a sensibilidade à insulina = ANOREXÍGENA.

24. Sensores Nutricionais - Adipocininas • Identificação: Secreção pelo tecido adiposo. • In vivo: Detecção de adipocininamaior nos capilares venosos do tecido adiposo que no sangue arterial. • 15 adipocininasforam identificadas.

25. Sensores Nutricionais - Adipocininas • TNFα • Resistina • Adiponectina • IL-6 • PAI-1 • Leptina • AGL • Angiotensinogênio • Visfatina • IL- 1 • SHARMA & CHETTY, 2005

26. Adiponectina • Proteína de 30 kDa com 230 Aa. • 2 receptores: • AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio globular. • Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas. Atividade diferente depende do órgão e do tipo receptor!

27. Funções da Adiponectina • Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina. • Fígado: Forma hexamérica e multimérica estimulam fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG, diminuem a gliconeogênese. • Músculos: trímeroestimula utilização de glicose e oxidação AG. • Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2.

28. Adiponectina • Captação de glicose (músculos) • Glicemia • Oxidação lipídica • Sensibilidade à insulina • Gliconeogênese (fígado) • Expressão, proliferação de moléculas de adesão (artéria) • Adesão, proliferação, fagocitose e deposição de lipídeos emmonócitos

29. Resistina • Proteína de 12kDa. • Faz parte de uma família de moléculas encontradas nos sítios inflamatórios. • Secretada como dímero, mas existe também como molécula de alto peso molecular. • Não tem receptor identificado.

30. Funções da Resistina • Resistência a insulina: reduz utilização de glicose músculo e aumenta produção hepática. • Porem a relação entre resistina e DM2 não esta claramente estabelecida no homem. • Regulação: • Indução: corticóides, testosterona, Hormônio crescimento, IL-1, IL-6, TNF a • Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.

31. Visfatina • Produzida TA abdominal e secundariamente fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF). • Relação entre [sangue] e IMC. • Função endócrina semelhante a insulina: fixa e ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da insulina). • Função autócrina/parácrinapotencial: adipogênese.

32. PAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO –1 • PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do estado protrombótico. • Aumenta risco de IAM, AVEi, tromboembolias. PAI-1 aumenta com - hiperinsulinemia - hipertrigliceridemia McGill JB et al. Diabetes. 1994;43:104-109.

33. Oxintomodulina • Descrita em 1980. • Liberada pelas células enteroendócrinas: duodeno e íleo. • Derivado do pró-glucagon. • Células L-intestinais e cerebrais produzem a porção N-terminal intacta do pró-glucagon = Glicentina + OXM + GLP-1 e GLP-2. • OXM é ANOREXÍGENA, tal como o PYY3-36, obestatina, leptina, CCK, GLP-1 e glicentina. • Atua em receptores GLP-1 e GLP-2. • Ativam POMC/CART e inibem NPY/AgRP.

34. Sistema Endocanabinóide • Agonistas: delta 9 THC, nabilona e drabinol. • Agonistas endógenos: Anandamida e 2AG. • Receptores: CB1 (tecidos) e CB2 (células imunológicas). • Receptores acoplados à proteína G: • Inibem adenilatociclase. • Aumentam influxo de potássio. • Agem como mensageiros cerebrais retrógrados: • Estímulo inicia-se no neurônio pós-sináptico = ativação de fosfolipases = síntese canabinóide. • Liberação na fenda sináptica ativa os CB1 pré-sinápticos. • Ação parácrina e autócrina.

35. Síntese dos Endocanabinóides

36. Sistema Endocanabinóide

37. Sistema Endocanabinóide • São rapidamente degradados pelas enzimas: • N-Acilfosfatidiletanolamina seletiva: FAAH. • Lipasesn-1-diacilglicerol seletiva. • Não são armazenados. • Obesidade: diminuição da atividade da FAAH!!! • Endocanabinóides aumentam os níveis de ACTH e diminuem de PRL e GH. • Sistema relacionado à dependência de drogas e tabagismo!

38. Sistema Endocanabinóide • Níveis de endocanabinóides aumentam na falta de alimentação. • Endocanabinóides são OREXÍGENOS. • Rimonabant é um antagonista seletivo CB1 = ANOREXIA (principalmente aos doces). • Mecanismo de ação dos endocanabinóides: • 1. Sistema mesolímbico: reforço e incentivo à busca de alimentos = prazer! • 2. Via hipotálamo: aumentam os moduladores orexígenos. • 3. SNC-SNA Entérico: controlam lipogênese / ganho de peso.

39. Sistema Endocanabinóide Efeitos do Bloqueio CB1: ANOREXÍGENO!!!

40. Hipotálamo

41. Centro Integrador: Hipotálamo • Sinais informam o hipotálamo sobre: • Quantidade de glicose disponível (sérica). • Quantidade de reserva energética armazenada na forma de gordura. • Hipotálamo é um centro primário de informação, NÃO sendo o único a regular o metabolismo! • Núcleo Arqueado: • Possui receptores para leptina / insulina. • Uma vez ativados, esses receptores inibem os potentes neurônios OREXÍGENOS: NPY / AgRP. • Outro grupo de neurônios, estes ANOREXÍGENOS: POMC / CART.

42. Centro Integrador: Hipotálamo • Núcleo Arqueado: • POMC é uma molécula precursora do α-MSH. • Neurônios inibitórios do apetite (POMC/CART) e estimuladores (NPY/AgRP) estão em constante comunicação. • Neurônios NPY produzem GABA que atuam sobre os neurônios POMC via receptores Y1 e GABA. • NPY/AgRP e POMC/CART são sensíveis ao plasma, produtos de absorção intestinal e reserva de glicogênio e gordura. • Ambos os grupos neuronais possuem receptores para leptina.

43. Centro Integrador: Hipotálamo • Núcleo Arqueado: • Leptina: estimula POMC/CART e inibe NPY/AgRP. • Receptor Leptina: • Receptor de Citocina 1: sistema transdutor Janus-quinase. • JAK-STAT. • Indução de Stat 3. • Ativação intracelular: ERK, PI3K (restrição alimentar) e AMPc/PDE3B. • Tanto a leptina quanto a insulina atuam sobre a PI3K.

45. Leptina: Amadurecimento do Sistema Regulador P5: 5 dias de vida. P10: 10 dias de vida. P15: 15 dias de vida.

46. Centro Integrador: Hipotálamo • Núcleo Arqueado: • Diversas sinalizações gastrointestinais alcançam o hipotálamo: GLP-1, Grelina e PYY. • Grelina (via vagal): estimula NPY/CART através do receptor do secretagogo de GH (GHS-R). • PYY3-36 (via vagal): inibe o NPY/CART através do receptor Y2.

47. Centro Integrador: Hipotálamo

48. Insulina Glucagon Amilina PP Leptina Adiponectina IL-1 α-TNF Órgãos do Sentido β α V1-4 A1-2 S1-2 Pâncreas Tecido Adiposo Córtex Límbico Hormônios Nutrientes Via Recompensa Hipotálamo Tálamo e Tronco NPY AgRP POMC CART Córtex Orbitofrontal Fígado GABA Proteína Glicose Outros (?) AMPK Ínsula e Hipocampo mTOR Vias Autonômicas Via Vagal Glicossensores GLP1R Núcleos Medulares Veia Porta 5HT3R Y2R GLP1R GHS-R JAK-STAT CCK1R Grelina Leptina CCK Glicose PYY3-36 GLP-1 Boca Estômago Duodeno Jejuno/Íleo Cólon e Reto Tubo Digestivo

49. Centro Integrador: Não Só o Hipotálamo