NIEDOKRWISTOŚCI Grzegorz Mazur Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu

1. NIEDOKRWISTOŚCIGrzegorz MazurKlinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku AM we Wrocławiu

2. NIEDOKRWISTOŚCINiedokrwistość jest stanem,w którym liczba krwinek czerwonych i stężenie Hb zmniejszają się poniżej wartości optymalnych dla organizmu (poniżej granic normy dla płci i wieku ).

3. Kryteria niedokrwistości • Stężenie hemoglobiny < 13,5 g% < 11,5 g • Liczba krwinek czerwonych <4,3 T/l < 3,9 T/l • Wskaźnik hematokrytowy < 40% < 37,0 % Mężczyźni Kobiety

4. NIEDOKRWISTOŚCIPrzyczyny niedokrwistości:-Niedostateczne lub nieprawidłowe wytwarzanie krwinek czerwonych w szpiku kostnym.-Utrata krwinek czerwonych na skutek krwawień lub ich nadmiernego i przedwczesnego rozpadu,-Połączenia obu tych stanówDo prawidłowej erytropoezy niezbędne są liczne czynniki krwiotwórcze, wśrod nich najważniejsze:żelazo ; witaminy B12, B6, C; kwas foliowy;erytropoetyna, aminokwasy i substancje białkowe; hormony

6. Diagnostyka niedokrwistości 1. Wywiad • niedokrwistość w rodzinie • wywiad ginekologiczny • narażenie zawodowe (ołów) • dieta , używki (niedobór Fe, wit.B12, kw.foliowego) • leki (aplazja, hemoliza) • choroby współistniejące (zakażenie, nowotwory, kolagenozy, choroby wątroby, nerek, tarczycy) • gorączka 2. Badanie przedmiotowe • skóra i śluzówki (bladość, bielactwo, żółtaczka, skaza krwotoczna, owrzodzenia podudzi) • splenomegalia • zaburzenia czucia • tachykardia/ szmer skurczowy nad sercem

8. retikulocyty • Retykulocyty 5-15/ 1000 erytrocytów • Skorygowany odsetek = % retykulocytów x Ht/45 • Bezwgl. liczba retykulocytów = % retykulocytów x RBC N 21000 - 94000

9. HGB, RBC,WBC, PLT, MCV,MCH,MCHC,RDW • MCV = Ht/RBC 90 +/- 7 fl • mean corpuscular volume - średnia objętość krwinki czerwonej Policzenie tej wartości odbywa się zwykle automatycznie. Jeśli MCV jest powyżej normy mówimy wówczas o makrocytozie, natomiast jeśli wartość MCV jest poniżej dolnej granicy normy - o mikrocytozie. Najczęstszą przyczyną obniżonej objętości krwinki czerwonej jest niedobór żelaza w organizmie, natomiast przy podwyższonej wartości często mamy niedobór kwasu foliowego lub witaminy B12. • MCH = Hb/RBC 29 +/- 2 pg mean corpuscular hemoglobin średnia masa Hb • MCHC = Hb/Ht 34 +/- 2 g/dL mean corpuscular hemoglobin concentration średnia objętość hemoglobiny w krwince • RDW (red cell distribution width) 12-15% • Rozkład objętości krwinek czerwonych (RDW) Jest to wartość statystyczna obliczana automatycznie i mówi nam o jednorodności wielkości krwinek czerwonych, tzn. gdy RDW jest wysokie np. wynosi 20% wówczas w 1 μl krwi znajduje się dużo krwinek i małych i dużych, natomiast gdy RDW wynosi np. 12%, wówczas wszystkie erytrocyty są prawie jednakowej wielkości. Jego wartość wzrasta w niedokrwistości z niedoboru żelaza. Wzrost RDW można też zaobserwować po utracie krwi lub po leczeniu witaminą B12 lub/i kwasem foliowym.

10. Podział niedokrwistości wg etiologii: 1. Zmniejszone wytwarzanie ( RBC i/lub Hb) • niedoborowe (Fe, B12, kw. foliowy, EPO) • aplastyczne • nieefektywna hematopoeza(MDS) 2. Wzmożony rozpad erytrocytów - hemoliza • defekty wewnątrzkrwinkowe (błony komórkowej, enzymatyczne, hemoglobinopatie) • przeciwciała pkrwinkowe (typu ciepłego, zimnego) • hypersplenizm 3. Niedokrwistość pokrwotoczna

11. Rozmaz krwi obwodowej

12. 1. Anemia sideropeniczna 2.Anemia megaloblastyczna 3. Anemia hemolityczna 4. Anemia aplastyczna

13. Niedokrwistość mikrocytowa

14. Niedokrwistość makrocytowa

15. NIEDOKRWISTOŚĆ MIKROCYTOWA MCV <80 fl NORMOCYTOWA MCV 80-100fl MAKROCYTOWA MCV > 100fl • NIEDOBOR ZELAZA • Niedostateczna podaż • Niedoborowa dieta • Zaburzenia wchłaniania • Resekcja żołądka lub jelita cienkiego • Przewlekłe biegunki • Zwiększone zapotrzebowanie • Ciąża • Intensywny wzrost • Zwiększona utrata • Przewlekłe krwawienia z przewodu pokarmowegoz dróg moczowychz dróg rodnychkrwioplucie • Obfite miesiączki • CHOROBY PRZEWLEKŁE • (np) • Reumatoidalne zapalenie stawów • Zespół Felty’ego • Toczeń układowy • Amyloidoza • NIEDOKRWISTOŚĆ SYDEROBLASTYCZNA • Pierwotna • Wtórna (np. ołowica) • TALASEMIA • NIEDOKRWISTOŚĆ APLASTYCZNA • wrodzona • Niedokrwistość Fanconiego • Niedokrwistość Blackfana-Diamonda • nabyta • Wtórna • Samoistna • Pure red cell aplasia • Nocna napadowa hemoglobinuria • NIEDOKRWISTOŚĆ HEMOLITYCZNA • wrodzona • Defekt błony erytrocyta (np. sferocytoza wrodzona) • Zaburzenia enzymatyczne (np. niedobór DG-6-P) • Hemoglobinopatie • nabyta • Immunohemolityczna - autoimmunizacyjne - z ciepłymi p/ciałami • pierwotne • wtórne: choroby limfoproliferacyjne tkanki łączenj, polekowe -z zimnymi przeciwciałami • pierwotne - choroba zimnych aglutynin • wtórne: choroby limfoproliferacyjne, zakażenia (M. pneumoniae) • - alloimmunizacyjne • - potransfuzyjne, ch. hemolityczna noworodków • Nie immunohemolityczna - Mikroangipatyczna (np. ZHM) - Toksyny, jady - Hipersplenizm - Pasożyty krwinek • CHOROBY PRZEWLEKŁE • Niewydolnośc nerek • Niedoczynność tarczycy • Niedoczynność kory nadnerczy • ZESPOŁY MIELOPROLIFERACYJNE • OSTRA UTRATA KRWI • NIEDOBÓR WITAMINY B12 • Niedostateczna podaż • Niedoborowa dieta • Niedobór IF • Zaburzenia wchłaniania • Resekcja żołądka lub jelita cienkiego • Stany zapalne jelit swoiste i nieswoiste • Niewydolność trzustki • Pasożyty jelitowe • NIEDOBÓR KWASU FOLIOWEGO • Niedostateczna podaż • Niedoborowa dieta • Zaburzenia wchłaniania • Stany zapalne jelit swoiste i nieswoiste • Alkoholizm • Leki (działanie antagonistyczne) np. metotreksat, trmetoprym • Zwiększone zapotrzebowanie • MDS • ZESPOŁY MIELOPROLIFERACYJNE • ZESPOŁY LIMFOPROLIFERACYJNE • NOWOTWORY ZŁOŚLIWE

16. Diagnostyka różnicowa niedokrwistości  MCV;  Retikulocyty 1. Możliwe rozpoznanie • niedobór Fe • anemia w przebiegu chorób przewlekłych • anemia sideroblastyczna • talasemia 2. Badania diagnostyczne • ocena rozmazu krwi (hypochromia, anizo i poikilocytoza, krwinki tarczowate) • Fe, TIBC, UIBC, ferrytyna • mielogram (obecność sideroblastów) • elektroforeza hemoglobiny w kierunku talasemii

17. Diagnostyka różnicowa niedokrwistości  MCV;  Retikulocyty 1. Możliwe rozpoznanie • niedobór wit.B12, kw. foliowego • MDS • anemia polekowa (np. hydroxycarbamid) • choroby wątroby • niedoczynność tarczycy 2. Badania diagnostyczne • ocena rozmazu krwi (hypersegmentacja granulocytów, płytki olbrzymie) • poziom wit. B12, kw. foliowego • mielogram (obecność mielodysplazji) • ocena funkcji tarczycy i wątroby

18. Diagnostyka różnicowa niedokrwistości MCV w/n;  Retikulocyty 1. Możliwe rozpoznanie • wczesny/łagodny niedobór Fe • niewydolność szpiku pierwotna (anemia aplastyczna, PRCA, włóknienie szpiku) • niewydolność szpiku wtórna (mocznica, niedoczynność przysadki, tarczycy, nadnerczy, zakażenie HIV, anemia w chorobach przewlekłych) 2. Badania diagnostyczne • rozmaz krwi (hypochromia, erytrocyty w kształcie łez) • Fe, TIBC, UIBC, ferrytyna • mielogram ( komórkowość, ukł. erytoblastyczny) • EPO • ocena funkcji nerek, nadnerczy, tarczycy i wątroby

19. Diagnostyka różnicowa niedokrwistości MCV w/n;  Retikulocyty 1. Możliwe rozpoznanie • utrata krwi • hemoliza • niszczenie w śledzionie (hypersplenizm) 2. Badania diagnostyczne • bilirubina, haptoglobina, bad. moczu, pr.benzydynowa • ocena rozmazu krwi (sferocyty, fragmentacja krwinek) • odczyn Coombsa, Hama, cukrozowy, CD55,59, pciała p.jądrowe • zimne aglutyniny • oporność osmotyczna, enzymy czerwonokrwinkowe • elektroforeza hemoglobiny

20. Najczęstsze przyczyny niedoboru żelaza Utrata krwi (przewlekłe krwawienia) • z macicy • z przewodu pokarmowego • z nerek, nosa, płuc, długotrwała hemodializa • nawracające krwawienia w przebiegu krwawiączki lub innych skaz krwotocznych • nadmierna eksploatacja krwiodawców, krwioupusty • umyślne skrwawianie się, pobieranie krwi do badań Nieprawidłowe wchłanianie żelaza pokarmowego • stany po resekcji żołądka lub gastroenterostomii • żołądkowa przepuklina przeponowa, achlorhydria • przewlekłe biegunki • zespoły upośledzonego wchłaniania Zwiększone zapotrzebowanie na żelazo • liczne ciąże i porody, zwłaszcza bliźniacze, karmienie piersią • okres szybkiego wzrostu • przełom retykulocytarny w chorobie Addisona-Biermera • krwiodawstwo Niedostateczny dowóz żelaza • dieta uboga w żelazo (wcześniaki, noworodki karmione piersią), dieta roślinna • spaczone łaknienie lub brak łaknienia (anorexia nervosa) Zaburzenie transportu żelaza • atranferynemia • przeciwciała przeciw receptorowi transferryny

21. Konsekwencje niedoboru żelaza Niedobór żelaza jest najczęściej stwierdzaną przyczyna niedokrwistości

22. Objawy niedoboru żelaza Podmiotowe • obniżenie sprawności fizycznej i psychicznej oraz produktywności • złe samopoczucie, osłabienie, omdlenia, szybkie męczenie się • bicie i kołatanie serca, bóle dławicowe • bóle i zawroty głowy • zaburzenia pamięci, zwiększona drażliwość • brak łaknienia lub spaczone łaknienie • zaburzenia połykania, pieczenie języka • szybki rozwój retinopatii u cukrzyków • zmiany w badaniu dna oka Przedmiotowe • bladość skóry • atrofia śluzówek (zajady, wygładzony język) • zmiany przydatków skóry (rozdwajanie się końców włosów, kruchość i łamliwość paznokci, podłużne prążkowanie, wgłebienie płytki paznokciowej) • tachykardia, szmery czynnościowe serca, przerost mięsnia sercowego • trudności w połykaniu • przedłużone, obfite miesiączki • opóźnienia w rozwoju fizycznym i psychicznym u dzieci

23. Gospodarka żelazem • Zawartość żelaza w organizmie mężczyzny wynosi 50mg/kg, u kobiety 35mg/kg. Około 30% stanowią magazyny tj. 1g u mężczyzn i 200-400mg u kobiet. • Codziennie mężczyzna i niemiesiączkująca kobieta tracą 0,6-1,6mg żelaza, średnio 1mg. Kobiety tracą od 0,006mg-0,025mg/kg/dzień. Kobieta w ciąży traci 3,5 razy więcej. • Zwykle w diecie codziennej znajduje się 6mg żelaza na 1000 kalorii lub od 10-30mg.

24. Wchłanianie i metabolizm żelaza

25. Parametry stosowane przy badaniu niedokrwistości z niedoboru żelaza: • Stężenie hemoglobiny • MCV • RDW • Stężenie żelaza w surowicy • Stężenie transferyny • Wysycenie transferyny • Stężenie ferrytyny w surowicy • Stężenie receptora transferyny w surowicy

26. Proponowany algorytm badań w diagnozowaniu niedokrwistości • Badania wstępne • Wywiad i badanie przedmiotowe • Hemoglobina • Liczba erytrocytów • Liczba leukocytów i płytek krwi • MCV, MCH, MCHC, RDW Poszerzona diagnostyka w zależności od wielkości krwinki czerwonej NIEDOKRWISTOŚĆ MIKROCYTOWA MCV< 80fl Retikulocyty  Retikulocyty  Żelazo , TIBC  Żelazo , TIBC  Ferrytyna  Ferrytyna  lub N Prawidłowe wysycenie transferyny Podwyższone stężenie receptora transferyny Obniżone < 15% wysycenie transferyny Obniżone ale >15% wysycenie transferyny Prawidłowe wysycenie transferyny NIEDOBÓR ŻELAZA PRZEWLEKŁE CHOROBY ZAPALNE/MDS NIEDOKRWISTOŚĆ SYDEROBLASTYCZNA TALASEMIA

27. Zmiany wartości stężenia żelaza, TIBC i UIBC w różnych stanach chorobowych

28. Stadia rozwoju niedokrwistości z niedoboru żelaza

29. Ascofer – draż. • Hemofer-Prolongatum – draż. • Sorbifer-Durules – tabl. • Ferro-Gradumet – tabl. • Hemofer F – draż. • Tardyferon – draż. • Tardyferin-Bebe – tabl. • Resoferon – draż. • Hemofer-Polfa – liq. • Ferro-66 – krople • Ferrum Lek - draż • Ferrum Lek - ampułki im, iv • Venofer – ampułki iv

30. Przyczyny niedokrwistości makrocytowych (megaloblastycznych)

31. Przyczyny niedokrwistości makrocytowych (megaloblastycznych) Grupa Przyczyna Niedobór kobalaminy (witaminy B12) Niedobór kwasu foliowego (kw. pteroiloglutaminowego) III Niedostateczne wykorzystanie A. Zaburzenia polekowe (w przypadkach równoczesnego stosowania leków) • Pochodne guanidyny, tzw. biguanidy • Fenformina i jej pochodne (buformina, metformina) • PAS • Neomycyna • Kolchicyna • Nadtlenek azotu • Kolestyramina • Metotreksat • Triamteren • Trimetoprim • Fenytoina i jej pohodne (niekiedy) • Fenobarbital i jego pochodne (niekiedy) • Doustne środki antykoncepcyjne • Sulfonamidy • Antagoniści puryn B. Wady metaboliczne • Niedobór transkobalaminy II (TcII) • Niedobór enzymów zależnych od witaminy B12 • Niedobór enzymów związanych z metabolizmem kwasu foliowego • Działanie tzw. antymetabolitów kwasu foliowego

32. Przyczyny niedokrwistości makrocytowych (megaloblastycznych) Grupa Przyczyna Niedobór kobalaminy (witaminy B12) Niedobór kwasu foliowego (kw. pteroiloglutaminowego) IV Zwiększone zapotrze-bowanie • Zespoły mieloproliferacyjne • Szpiczak mnogi • Zużycie przez bakterie jelitowe lub pasożytya) bruzdogłowiec szerokib) zespół ślepej pętli • Karmienie długotrwałe piersią przez matki z niedokrwistością Addisona-Biermera • Zespoły mieloproliferacyjne • Zespoły limfoproliferacyjne • Niedokrwistości hemolityczne • Ciąża • Intensywny wzrost • Nadczynność gruczołu tarczowego • Nowotwory złośliwe (tzw. „lite”) z przerzutami • Nadmierna hemoliza

33. Przyczyny niedokrwistości makrocytowych (megaloblastycznych) Grupa Przyczyna Niedobór kobalaminy (witaminy B12) Niedobór kwasu foliowego (kw. pteroiloglutaminowego) V Wzmożona erytropoeza Wzmożona wybitnie odnowa z hiperretykulocytozą:- po krwotoku- w przełomie hemolitycznym VI Inne • Niedoczynność gruczołu tarczowego • Przewlekłe choroby wątroby z zaburzonym metabolizmem wit. B12 • Czynniki mielotoksyczne (powodujące aplazję szpiku kostnego)

34. Kliniczne i laboratoryjne objawy różnicujące Cechy kliniczne Niedokrwistości syderopeniczne Niedokrwistość Addisona-Biermera i inne megaloblastyczne Wiek 20-50 lat, kobiety Najczęściej 50-60 lat Wywiad • Obfite miesiączki, niedawne ciąże, żylaki odbytu itp. • Większe subiektywne odczuwanie podstawowych objawów niedokrwistości ze wzgl. na zaburz. enzymów oksydoredukcyjnych. • Łamliwość paznokci, dwojenie i wypadanie włosów, pieczenie języka, dysfagia, osłabienie apetytu i potencji (biegunki i zaparcia; Czasem złe znoszenie prep. żelaza (biegunki, zaparcia). • Ze względu na powolny rozwój dobre znoszenie niedokrwistości. • Skargi gastrologiczne: pieczenie języka, zanik smaku, czasem biegunka (zesp. złego wchłaniania). • Skargi neurologiczne: parestezje, zaburzenia czucia, osłąbienie mięśni, zab. mikcji, osł. wzroku, zab. psychiczne.

35. Kliniczne i laboratoryjne objawy różnicujące Cechy kliniczne Niedokrwistości syderopeniczne Niedokrwistość Addisona-Biermera i inne megaloblastyczne Badania • Obok bladości suchość i zaburzenia troficzne skóry oraz włosów(cienkie, łamliwe) i paznokci (kruche z wgłębieniami lub podłużnym prążkowaniem) • Czasem wygładzenie języka, dysfagia, zajady i in. (zespół Plummera-Vinsona) • Skóra „cytrynowa” (bladość + zażółcenie) • Język wygłądzony (glossitis Hunteri) • Neurologiczne:a) początkowo – zaburzenia czucia wibracji, potem powierzchownegob) później zespół powrózków tylnych

36. Kliniczne i laboratoryjne objawy różnicujące Cechy kliniczne Niedokrwistości syderopeniczne Niedokrwistość Addisona-Biermera i inne megaloblastyczne Bz. Wyjątkowo lekko powiększona Śledziona W normie lub lekko przyspieszony Przyspieszony OB Morfologiczny typ niedokrwistości Mikrocytowa MCV: 50,0 - 80,0 fl Hipochromiczna Makrocytowa MCV: 100,0 - 160,0 fl*

37. Kliniczne i laboratoryjne objawy różnicujące Cechy kliniczne Niedokrwistości syderopeniczne Niedokrwistość Addisona-Biermera i inne megaloblastyczne Rozmaz krwi: Erytrocyty Anizopolikilocytoza, annulocyty, słabe wysycenie Megalocyty (owalne, dobrze wysycone) Leukocyty Norma Hipersegmentacja jąder granulocytów i względna limfocytoza Trombocyty Norma / Nadpłytkowość Lekka małopłytkowowść i duże płytki Retykulo-cytoza mała mała

38. Przyczyny niedokrwistości hemolitycznych 1. Przyczyny wewnątrzkrwinkowe • defekty błony komórkowej: sferocytoza • defekty enzymatyczne: G6PD, kinazy pirogronianowej • hemoglobinopatie (anemia sierpowata, talasemie) • nocna napadowa hemoglobinuria 2. Przyczyny zewnątrzkrwinkowe • poprzetoczeniowa, konflikt Rh • AIHA z przeciwciałami ciepłymi lub zimnymi • polekowe • wywołane czynnikami fizycznymi lub chemicznymi (sztuczne zastawki, oparzenia, jad żmii) • mikroangiopatyczne (zespół hemolityczno-mocznicowy, plamica zakrzepowa małopłytkowa) • zespół Zievego

39. Diagnostyka niedokrwistości hemolitycznych 1. Badania hematologiczne • polichromatofilia • wzrost odsetka retikulocytów • hyperplazja ukł. erytroblastycznego 2. Surowica/osocze •  bilirubina wolna •  haptoglobina •  hemopeksyna •  wolna Hb •  LDH 3. Mocz • urobilinogen • hemosyderyna • hemoglobina

40. Diagnostyka laboratoryjna niedokrwistości hemolitycznych Badania w niedokrwistościach hemolitycznych: retykulocytoza, stężenie: bilirubiny całkowitej i wolnej, haptoglobin, hemopeksyny w surowicy, aktywność LDH w surowicy , oznaczenie oporności osmotycznej krwinek czerwonych na roztwory hipotoniczne NaCl , oznaczenie grupy krwi i budowy antygenowej, badanie przeciwciał p. erytrocytarnych, Badanie oporności krwinek czerwonych na roztwory hipotoniczne NaCl – wskazania do oznaczenia: nieprawidłowosci wrodzone budowy błony komórkowej erytrocytów ( norma :początek hemolizy krwinek = oporność minimalna- w stężeniu 0,44% NaCl, koniec hemolizy- wszystkie krwinki uległy hemolizie= oporność maksymalna - 0,30% NaCl, różnica między opornością minimalna i maksymalną= amplituda oporności osmotycznej): obniżenie w mikrosferocytozie wrodzonej( np 0,74%- 0,54% NaCl ), eliptocytozie, AIHA, kwasicy, zwiększona w talasemii (np. 0,28-014% NaCl). Autohemoliza: w próbce krwi inkubowanej przez 48 godz w temp. 37C ocenia się uwalnianie wolnej Hb ( norma- uwalnia się 3,5% Hb) i hamowanie tej reakcji po dodaniu glukozy (norma 0,6% Hb). Podwyższona autohemoliza z normalizacją przy dodaniu glukozy występuje w wrodzonej mikrosferoctozie, eliptocytozie i stomatocytozie, nie normalizuje się po dodaniu glukozy w erytrocytarnych niedoborach enymatycznych,w niedokrwistosci z niedoboru żelaza.. w razie potrzeby bada się: stężenie wolnej Hb w surowicy, urobilinogen w moczu, hemosyderyna i ferrytyna w moczu, badanie gospodarki lipidowej, poziom Cu w surowicy,elektroforeza Hb, enzymy krwinek czerwonych ( w czasie stabilizacji procesu hemolitycznego), układ krzepnięcia, posiew bakteriologiczny krwi, moczu i kału, badania w kierunku nocnej napadowej hemoglobinurii ( test Hama, Jenkinsa- Hartmana, stężenie białek HIRTL i DAF, na krwinkach – zmniejszenie CD59)

41. Błędy: • stosowanie preparatów Fe bez ustalenia przyczyny niedoboru • stosowanie preparatów wit. B12 w anemii makrocytarnej bez potwierdzenia niedoboru wit.B12 • przy suplementacji wit.B12 należy pamiętać o możliwym, wtórnym niedoborze Fe • przetoczenie preparatów krwi w anemii hemolitycznej bez uprzedniego pobrania próbki na badania serologiczne