dr n. med. Artur Jurczyszyn Klinika Hematologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie

1. Najnowsze doniesienia w leczeniu szpiczaka mnogiegopo ostatnim51 Kongresie American Society of Hematology – Nowy Orlean 5-8 grudnia 2009 dr n. med. Artur Jurczyszyn Klinika Hematologii Szpital Uniwersytecki w Krakowie FUNDACJA CENTRUM LECZENIA SZPICZKA WWW.SZPICZAK.ORG 27 marca 2010 rok V Kongres Polskiego Stowarzyszenia Pomocy Chorym na Szpiczaka, Olsztyn

2. Leczenie młodych chorych: do 65 – 70 roku życia • Leczenie starszych pacjentów • Fundacja Centrum Leczenia Szpiczaka

3. LICZBA CHORYCH ZE SZPICZAKIEM MNOGIM LECZONYCH W KLINICE HEMATOLOGII CM UJ w LATACH 2002-2009 rok 2009

4. Chemioterapia w pełnych dawkach Auto- przeszczepy 25-64 lat 64%* 75-100lat Chemioterapia w dawkach zredukowanych Terapia w zależności od wieku Zachorowalność: 20085.8/100.000 12%* 65-75 lat 24%* *Klinika Hematologii CM UJ w Krakowie – 108 chorych

5. CHORZY w wieku 25-50 lat (łącznie 15%) CHORZY w wieku 76-100 lat (łącznie 11%) CHORZY w wieku 51-64 lat (łącznie 43%) CHORZY w wieku 65-75 lat (łącznie 29%) PACJENCI LECZENI W KLINICE HEMATOLOGII CM UJ w KRAKOWIE w 2009 roku – łącznie 252 OSOBY

6. Jak aktualnie leczyć nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM) w młodym wieku? • Młodzi: <65-70 lat & brak ciężkich schorzeń internistycznych • Cel: maksymalne wydłużenie życia (>10-20 lat) z dobrą jego jakością, a być może całkowite wyleczenie w wybranych przypadkach… 2010

7. mSMART :KLASYFIKACJA aktywnego szpiczaka mnogiego Wysokie ryzyko (25%) Standardowe ryzyko (75%)* • FISH • Del 17p • t(4;14)* • t(14;16) lub t(14:20) • Del. 13 w bad. cytogenet. • Hipodiploidia • PCLI >3% • Inne: • Hyperdiploidia • t(11;14) • t(6;14) *Pacjenci z t(4;14), b2M<4 mg/l i Hb10g/dl może być ryzyko pośrednie www.msmart.org Dispenzieri i wsp. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v4 Revised and updated: Dec 2009 Kumar et al, Mayo Clin Proc 2009; 84:1096

8. mSMART – chorzy poniżej 65-70 roku życia WYSOKIE RYZYKO STANDARDOWE RYZYKO 4-6 cykli zawierające bortezomib (np.: CBD, VRd, VTD) 4 cykle Rd* lub zawierające bortezomib Kolekcja komórek macierzystych** Kolekcja komórek macierzystych Jeśli nie jest CR, rozważyć auto- transplantację k. macierzystych (ASCT) Auto- transplantacja k. macierzystych Kontynuacja Rd† lub If not in CR/VGPR after 1st ASCT, consider consolidation (eg., second ASCT or IMiD) Wszyscy pacjenci otrzymująRd† do progresji * Bortezomib jest preferowany u chorych z niewydolnością nerek celem szybkiej odp. †Kontynuacja Rd jest opcją leczenia dla dobrze odpowiadających z niską toksycznością; Dex jest zazwyczaj zatrzymywany po roku terapii (**Jeśli wiek >65 lub > 4 cykli Rd rozważyć należy G-CSF plus CTX lub plerixafor ) Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v5 Revised and updated: Dec 2009Kumar et al, Mayo Clin Proc 2009; 84:1096

9. Leczenie przed auto-PBSCT: dotychczasowy standard Indukcja(VAD lub CTD) ASCT (Mel 200) Leczenie podtrzymujące(IFN +/- Predn lub Thalidomide)

10. Czy mamy coś lepszego od terapii VAD? • w 5 randomizowanych badaniach Thalidomide (TAD1,2, CTD3)………………………………….... > VAD Bortezomib (BzD4, BzAD5)………………………………….... > VAD • w 2 randomizowanych badaniach BzTD6,7…………………………………………………………… >TD 1. Lokhorst, Blood 2009 ; 2. Zervas Ann Oncol 2007; 3. Morgan ASH 2009 (Abst 352), 4. Harousseau ASH 2008-09 (Abst 353); 5.Sonnoveld ASH 2008 (abst 653). 6.Cavo ASH 2009 (Abst 351); 7. Rosiñol ASH 2009 ( Abst130) ,

11. Odpowiedzi po leczeniu nowymi lekami w leczeniu indukcyjnym 100 90 80 70 Całkowita odpowiedź 60 Odpowiedż w procentach 50 Całkowita remisja 40 30 20 10 0 BzD BzTD BzCD VCD VAD TD TAD LD BzLD VRD BzLCD VRDC Indukcja • Kumar ASH 2009 (Abst 127): VRD, VCD, VRCD • Einsele ASH 2009( Abst 131): VCD x 3 cycles • Jakubowiak ASH 2009 (Abst 132): VRDoxD 1.Kumar ASH 2008 ( Blood 112, 91a) 2. Stewart EHA 2008 (Abstr 205) 3. Richardson ASCO 2008 (Abstr 8520) 4. Kumar ASH 2008 (Blood 112, 93a).

12. Jak zwiększyć skuteczność leczenia kondycjonującego przy auto-PBSCT • Melphalan 200 mg/m2………… złoty standard • Melphalan + Busulphan………może się okazać skuteczniejszy1 • Melphalan + Bortezomib …….. 70% > VGPR (35% CR)2 (1 mg/m2 D -6, -3, +1 +4) • Melphalan + Bortezomib……… 53% > VGPR3 (1,3mg/m2 D-1 or +1) 1. Lahuerta et al (submitted) 2. Roussel et al (IFM) Blood 2009 (on line) : superior CR (35 vs 11%) as compared with matched patients conditioned with MEL only 3. Kaufman et al IMMW 2009 (abst 364)

13. BUMEL, n= 202, mediana 45 miesiecy MEL200, n= 510, mediana 33 miesiące Porównanie kondycjonowania BU-MEL vs MEL200 (PETHEMA/ GEM 2000 trial) 1,0 0,9 0,8 p=.001 0,7 0,6 Progression Free Survival (probability) 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Lahuerta et al (submitted)

14. Jeden czy dwa ASCT? • 3 randomizowane próby*: korzyść dla dwóch przeszczepów w EFS(3-12m) we wszystkich próbach, ale jedynie korzyść w OS w jednej próbie - Jedynie pacjenci z odp. <VGPR mają korzyść z 2nd Trx * - Thalidomide (podtrzymanie) zmienia PR post-Trx w CR** - CR osiągnięta z wykorzystaniem nowych leków + jeden ASCT = Tandem ASCT Nie wykonujemy tandemów….ale … drugi ASCT przy nawrocie choroby jeśli EFS > 3 lat * IFM, Italian and HOVON: Attal NEJM 2003 , Cavo JCO 2007, Sonneveld Hematologica 2007; ** Attal Blood 2006 & Spencer JCO 2008

15. Lenalidomide + wysokie dawki Dexametazonu (RD) vs. niskie dawki dexametazonu (Rd) III faza badania ECOG Rd RD 79% 3-letnie całkowite przeżycie P=NS Całkowite przeżycie Przeżycie wolne od progresji Rd RD P=0.08 log-rank; P=0.04 Pepe-Fleming PFS Rajkumar i wsp. ASH 2008 ASH/ASCO symposium

16. Total Therapy 3 (TT3)włączono 438 pacjentów Indukcja i Mobilizacja: BzDT-PACE x 2 cykle MEL 200 mg/m2 based ASCT x 2 (2-3 months apart) Konsolidacja: BzDT-PACE Podtrzymanie: BzTD → TD • Odpowiedzi • CR & nCR: 63% & 86% (vs ~60% for TT2) • Skuteczność: obserwacja 39 miesięcy • - EFS & OS at 4y: 71% & 78% • - CR & nCR sustained at 4y (from the onset of response) in 87% & 78% patients Barlogie et al. ASH 2008 Abstract 162

17. ASCT na początku lub w nawrocieIFM-DFCI 2009 Bz-Len-Dex x3 Bz-Len-Dex x3 Kolekcja komórek macierzystych Kolekcja komórek macierzystych ASCT Bz-Len-Dex x5 Bz-Len-Dex x2 Lenalidx12m Lenalidx12m ASCT przy nawrocie Kumar et al ASH 2009 (Abstr 956): Podobne wyniki całkowitego przeżycia w obu ramionach

18. Thalidomide u de novo chorych z MM z zaburzeniami cytogenetycznymi • TD: niskie odpowiedzi (CR) u chorych z del(13), t(4;14), del (17p) 1.2………krótsze PFS & OS1. • TAD: Del(13) brak wpływu3 • Total Therapy II : korzyść dotycząca przeżycia u chorych z zaburzeniami cytogenetycznymi w ramieniu z thalidomidem(po 7 latach obserwacji)4 1 Zamagni et al ASH 2009 (abst 349) 2. Rosiñol et al ASH 2009 ( abst 130) 3.Lokhorst et al Blood 2009 (on line) 4. Barlogie et al., Blood 2008

19. Lenalidomide/Dex u de novo chorych z MM – chorzy z wysokim ryzykiem (zaburzenia cytogenetyczne) OS PFS Standard-risk: median PFS: 36.5 m High-risk: median PFS: 18.5 m Pacjenci(n=100 de novo chorych):16% wysokie ryzyko[hypodiploidy, del(13) ( cytogenetics), del p53 , PCLI ≥ 3%, t(4;14), t(14;16) Leczenie: Lenalidomide (25mg/dzień), w dniach 1-21 4-tygodniowego cyklu + Dex Wyniki(obserwacja 36 miesięcy) Kapoor et al. Blood. 2009;114:518-521.

20. Bortezomib (+Thal/Len)u de novo chorych z MM – chorzy z wysokim ryzykiem (zaburzenia cytogenetyczne) Btz-Dex:Częściowo przełamuje wysokie ryzyko* & wyższość nad VAD (CR & PFS)1 Btz-TD: Przełamuje wysokie ryzyko,& lepsza terapia od TD (CR & PFS)2,3 Btz-Len-Dex: bardzo wysokie CR4 TT3:przełamuje ryzyko związane z del p53 i FGFR3+ szczególnie w niskim ryzyku (GEP)5 CR: (40%-17%)1 (58%- 33%)2 (42-5%)3 * No significant differences with Standard Risk…… del (17p) ? PFS (33 vs 24 m)1 ( Btz > TD p 0,03)2 1. Harousseau et al ASH 2009 (abstr 353); Avet loiseau ASH 2009 (abstr 957) 2. Cavo ASH 2009 (Abst 351) 3. Rosiñol ASH 2009 (Abst 130) 4 Richardson ASH 2008 (Abst 92) 5 Barlogie BJH 2009; 147: 347

21. Pacjenci < 65-70 rż: standardowe leczenie od 2010 roku VRDC VRDC VRDC No CR CR . . . . . Indukcja(Bz-Len-Dx +/-Cy) (VRDC) ASCT (Mel 200 +Bz) Konsolidacja(Bz-Len-Dx) Leczenie podtrzymujące(Len )

22. Indukcja leczenia (PAD)+ autologiczny przeszczep komórek macierzystych szpiku + konsolidacja i podtrzymanie (LP-L) – 102 chorych w wieku 65-75 lat L LP PAD MEL100 - ASCT 4 cykle 2 cykle 4 cykle 21-dniowy cykl PAD 1 4 8 11 21 B B B B PLD Dex 28-dniowy cykl LP: Konsolidacja 1 21 28 Lenalidomide 25 mg/d Prednisone 50 mg/co drugi dzień 28-dniowy cykl L: Podtrzymanie 1 21 28 Lenalidomide 10 mg/d PAD: Bortezomib+ Doxorubicin+ Dexamethasone; MEL-100: Melphalan 100 mg/m2 ; LP: Lenalidomide+ Prednisone; L: Lenalidomide: B: Bortezomib; PLD: Pegylated liposomal doxorubicin; Dex: Dexamethasone Palumbo A i wsp. J Clin Oncol. 2009

23. ODPOWIEDZI PAD-MEL100 vs MEL100-LP vs MEL100-LP-L MEL100-LP* n=56 PAD- MEL100* n=77 MEL100- LP-L* n=40 95 % 80 80 80 89 % 73 70 70 70 % of patients % of patients % of patients 87 % 59 60 60 60 50 50 50 43 44 40 40 40 30 30 30 30 22 20 20 20 12 9 10 10 10 5 2 1 0 0 0 0 0 0 0 CR VGPR PR SD PD CR VGPR PR SD PD CR VGPR PR SD PD *Per protocol

24. Rola terapii podtrzymującej (lenalidomide) po autologicznym przeszczepie szpiku kostnego 1.00 PAD-MEL100* n=83 MEL100-LP-L* n=50 0.75 0.50 0.25 0.00 0 5 10 15 20 25 30 35 40 * Per protocol Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2009 Całkowite przeżycie 86 % 81 %

25. PORÓWNANIE ODPOWIEDZI PAD-MEL100 vs VAD-MEL200 MEL100- LP-L* n=40 DAV- MEL200 n=124° 95 % 80 80 73 70 70 60 60 % of patients % of patients 50 50 44 40 40 37 % 30 30 22 22 18 15 20 20 10 10 5 1 0 0 0 0 CR VGPR PR SD PD CR VGPR PR SD PD *Per protocol °Historical control – Palumbo et al. Blood 2007;108 [abs727]

26. mSMART – chorzy powyżej 65-70 roku życia WYSOKIE RYZYKO STANDARDOWE RYZYKO* MP + Bortezomib** MP + Thalidomide** lub Rd† OBSERWACJA OBSERWACJA * Bortezomib jest preferowany u chorych z niewydolnością nerek celem uzyskania szybkiej odp. †Kontynuacja Rd jest opcją leczenia dla dobrze odpowiadających pacjentów, gdzie obserwujemy niewiele efektów ubocznych; Dex jest zazwyczaj odstawiany po roku terapii ** U chorych, u których terapia thalidomidem lub bortezomibem jest przeciwwskazana, należy rozważyć MP lub Rd Dispenzieri et al. Mayo Clin Proc 2007;82:323-341; v5 Revised and updated: Dec 2009

27. 100 VMP MP 100 90 90 VMP MP 80 80 70 70 60 60 Percentage of Patients Without Event 50 50 Percentage of Subjects Without Event 40 40 30 30 20 20 10 Średnia obserwacja 25.9 miesiecy VMP: 3-year OS rate = 72% MP: 3-year OS rate = 59% HR = 0.644, P = .0032 VMP: 24.0 months (83 events) MP: 16.6 months (146 events) HR=0.483, P<.000001 10 0 0 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Time, months Time, months VMP (bortezomib/melphalan/prednisone)Aktualnie standard leczenia BADANIE VISTA 52% redukcja ryzyka progresji~36% redukcja ryzyka śmierci San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008;359(9):906-917.

28. BADANIE VISTA VMP: dobra skuteczność u pacjentów ze złymi czynnikami prognostycznymi TTP OS 100 80 60 40 20 0 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Age <75 years Age 75 years Age <75 years Age 75 years Survival distributionfunction Subjects withoutevent (%) wiek≥75 vs <75 lat1 Age <75 years (N=237): median not reached (44 events)Age 75 years (N=107): median not reached (31 events)HR=1.572 (95% CI: 0.975, 2.535), p=0.0614 Age <75 years (N=237): 23.1 months (59 events)Age 75 years (N=107): not reached (24 events)HR=0.956 (95% CI: 0.579, 1.579), p=0.86 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Time (months) Time (months) 100 80 60 40 20 0 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 CrCI ³60 mL/min CrCI <60 mL/min CrCI ³60 mL/min CrCI <60 mL/min Survival distributionfunction Subjects withoutevent (%) CrCl <60 vs ≥60 mL/min2 CrCI 60 mL/min (N=159): median not reached (31 events)CrCI <60 mL/min (N=185): median not reached (44 events)HR=1.205 (95% CI: 0.725, 2.005), p=0.4714 CrCI 60 mL/min (N=159): 21.7 months (43 events)CrCI <60 mL/min (N=185): median not reached (40 events)HR=0.666 (95% CI: 0.416, 1.066), p=0.09 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Time (months) Time (months) 100 80 60 40 20 0 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Wysokie ryzyko (t(4;14), t(14;16), del 17p vs standardowe ryzyko cytogenetyczne FISH Standard risk High risk Standard risk High risk Survival distributionfunction Subjects withoutevent (%) Standard risk (N=142):median not reached (29 events)High risk (N=26): median not reached (6 events)HR=1.104 (95% CI: 0.444, 2.743), p=0.8311 Standard risk (N=142): 23.1 months (34 events)High risk (N=26): 19.8 months (7 events)HR=1.297 (95% CI: 0.55, 3.06), p=0.55 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Time (months) Time (months) 1. Abstrakt prezentowany na IMW, 2009. 2. Plakat prezentoowany na ASH 2008: Dimopoulos et al. Blood 2008;112:Abstract 1727.

29. Faza III badania klinicznego – prof. Palumbo N=459, 82 ośrodki w Europie, Australii i Izraelu Cycles (28-day) 1-9 Cykle 10+ MPR-R M: 0.18 mg/kg, dni 1-4 P: 2 mg/kg, dni 1-4 R: 10 mg/day po, dni 1-21 RANDOMIZACJA Progresja choroby Lenalidomide (25 mg/dzień) +/- dexamethasone Lenalidomidekontynuacja 10 mg/dzieńdni 1-21 MPR M: 0.18 mg/kg, dni 1-4 P: 2 mg/kg, dni 1-4 R: 10 mg/day po, dni 1-21 Primary Comparison MPR-R vs. MP Placebo MP M: 0.18 mg/kg, dni 1-4 P: 2 mg/kg, dni 1-4 PBO: dni 1-21 Secondary Comparison MPR-R vs. MPR Addition of MPR arm per EMEA advice Placebo Podwójnie ślepa próba Stratyfikacja w związku z wiekiem (≤ 75 vs. > 75lat) i stopniem zaawansowania (ISS 1,2 vs. 3) M, melphalan; P, prednisone; R, lenalidomide; PBO, placebo.

30. Charakterystyka chorych • 459 pacjentów zrandomizowano pomiędzy luty 2007 a wrześniem 2008 • 180 pacjentów w trackie badania (MPR-R: 73; MPR: 54; MP: 53) ISS, International Staging System

31. 100 MPR-R 75 MP Pacjenci bez zdarzenia (%) 50 92% 1-rocznecałkowite przeżycie (OS) 25 Całkowita liczba śmierci: 37 0 0 5 10 15 20 25 30 OS - miesiące Całkowite przeżycie (OS)

32. ODPOWIEDŹ NA LECZENIE MPR-R stanie się nowym standardem terapeutycznym u starszych chorych

33. Jaka jest przyszłość leczenia w szpiczaku mnogim? 180 leków zarejestrowana w badaniach przedklinicznych ~ 30 - 40 w badaniach klinicznych 3 leki aktualnie z bardzo znaczącą aktywnością terapeutyczną: pomalidomide, carflizomibe, bendamustine

34. POMALIDOMIDE W SZPICZAKU MNOGIM

35. Terapeutyczny ALGORYTM > MPT MP 5 randomizowanych badań > MPV MP 1 randomizowane badanie > 1 randomizowane badanie MPR MP Inne opcje VMP Bortezomib/thalidomide podtrzymanie VMPT Rd Do progersji

36. Szpiczak mnogi MM

37. WWW.SZPICZAK.ORG FUNDACJA CENTRUM LECZENIA SZPICZAKA powstała w Krakowie w 2008 roku i jest od 2009 roku ORGANIZACJĄ POŻYTKU PUBLICZNEGO Celem statutowym Fundacji jest stworzenie interdyscyplinarnego ośrodka: Centrum Leczenia Szpiczaka

39. FUNDACJA CENTRUM LECZENIA SZPICZAKA W KRAKOWIE w 2010 roku WYDA KSIĄŻKĘ-PORADNIK pt.: „SZPICZAK MNOGI – KOMPLEKSOWA TERAPIA”. MONOGRAFIA BĘDZIE PRZEZNACZONA DLA LEKARZY, PACJENTÓW, ICH RODZIN I OSÓB ZAINTERESOWANYCH SZPICZAKIEM MNOGIM.

40. TERMIN WYDANIA KSIĄZKI – MAJ 2010 ROK Z OKAZJI JUBILEUSZU 60-lecia KRAKOWSKIEGO OŚRODKA HEMATOLOGICZNEGO założonego przez PROFESORA JULIANA ALEKSANDROWICZA

42. Jaka jest przyszłość chorych na szpiczaka mnogiego w Polsce w 2010 roku? • Należy zwiększyć dostępność do leków, które powinny być używane w sposób bardziej powszechny: VELCADE, REVLIMID, CAELYX oraz inne. • Powinno się wydłużać remisje oraz ulepszać jakość życia chorych (np. zabiegi vertebroplastyki lub kyfoplastyki kręgosłupa) • Należy zwiększyć dostępność do wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych z nowymi lekami (np.: pomalidomide, carfilzomibe i inne) • Wsparcie psychoonkologiczne oraz współpraca interdyscyplinarna z innymi specjalistami

43. Chory z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego powinien przede wszystkim: • Dbać o nerki (picie około 3000 ml płynów, unikanie leków nefrotoksycznych np. Ibuprofen, używanie alternatywnych środków kontrastowych przy badaniu przy pomocy rezonansu magnetycznego i tomografii komputerowej) • Unikać infekcji (rodzina chorego powinna się regularnie szczepić na grypę, należy myć ręce, banalna infekcja może spowodować sepsę) • Wybrać sobie lekarza, który jest zorientowany w optymalnym leczeniu choroby i jest na bieżąco odnośnie nowych sposobów terapii (ważna jest też współpraca z nefrologiem, radioterapeutą, ortopedą orazpsychoonkologiem)