VLIV BETA – MIMETIK NA MYOKARD V ČASNÝCH FÁZÍCH ONTOGENETICKÉHO VÝVOJE

1. VLIV BETA – MIMETIK NA MYOKARD V ČASNÝCH FÁZÍCH ONTOGENETICKÉHO VÝVOJE B. Ošťádal Centrum výzkumu chorob srdce a cév, Fyziologický ústav AV ČR, Praha

2. TOKOLÝZA historie • - beta-mimetika • - pojem „tokolýza“ • - MgSO4 • - etanol • - fenoterol • - nifedipin • - indometacin • 1980 - atosiban

3. β2 SYMPATOMIMETIKA mechanismus účinku agonista G protein adenylát cykláza cAMP MLCK intracel. Ca++

4. žádné z používaných β-mimetik není selektivní; je proto třeba počítat s vedlejšími β1 i β2 účinky

5. VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA SRDEČNÍ SVAL fetální versus dospělý • exprese β adrenergních receptorů • podíl β2 receptorů • desensitizace Auman a spol. 2001

6. KARDIOTOXICITA β-SYMPATOMIMETIK dospělé srdce studenokrevní n nekróza (%) ryby (lín) 99 3 obojživelníci (žába) 43 0 plazi (želva) 32 30 teplokrevní ptáci (holub) 12 100 savci (potkan) 30 100 Ošťádal a spol. 1994

7. VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL kuře edém těla kardiomegalie malf. poruchy vývoje koronárních cév dny inkubace Ošťádal a spol. 1976

8. VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL zárodek kuřete Ošťádal a spol. 1977

9. VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL zárodek kuřete Ošťádal a spol. 1977

10. VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL citlivost – zárodek kuřete • positivně chronotropní efekt • positivně inotropní efekt • stimulace adenylátcyklázy • vzestup cAMP • kardiotoxicita nízká vysoká 0 3 16 21 embryonální dny Ošťádal a spol. 1993

11. VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL kardiotoxicita - potkan kardiomegalie mikro makro 85Sr porod věk - dny Ošťádal a spol. 1993

12. β2 - SYMPATOMIMETIKA krátká doba působení desensitizace densita receptorů (internalizace) odpojení receptoru od G - proteinu

13. β2 - SYMPATOMIMETIKA vliv na plod positivní negativní • změny metabolismu glukózy • tachykardie • poškození myokardu • pozdní behaviorální změny • zlepšení plicní funkce syntézy a uvolňování surfaktantu • zlepšení perinatální adaptace Rhodes a spol. 2003

14. POŠKOZENÍ SRDEČNÍHO SVALU TERBUTALINEM toxické působení přímé (nekrosa) zvýšení citlivosti (hypoxie) Rhodes a spol. 2003

15. VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA MATKU • plicní edém • arytmie • frekvence • periferní resistence • ischemie • kardiomyopatie Russo a spol. 1996

16. * * LVP (mmHg) * LVEDP (mmHg) VLIV β – SYMPATOMIMETIK NA SRDCE MATKY terbutalin – chronické podávání – králík (Langendorff) Russo a spol. 1996

17. Motto: množství dospělých, vystavených v prenatálním období tokolýze, stále stoupá. Tato skupina se blíží věku, ve kterém se zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárních onemocnění.

18. postižení perinatální kritická perioda dospělost POZDNÍ DŮSLEDKY ČASNÉHO POSTIŽENÍ (ČASNÝCH ADAPTACÍ)

19. POZDNÍ DŮSLEDKY PRENATÁLNÍ HYPOXIE velikost infarktu - dospělý potkan 8 6 velikost infarktu(% hmotnosti LK) 4 2 0 Kontroly Hypoxie Li a spol. 2003 .

20. ZÁVĚRY • ideální tokolytikum dosud neexistuje • žádné z použitých beta-mimetik není • selektivní • negativní působení katecholaminů se může projevit u plodu i u matky • nelze vyloučit pozdní důsledky časného poškození srdečního svalu

21. VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL akumulace 85SR kuřecí zárodek potkan * * * % kontrol věk (dny) Ošťádalová a spol. 1994

22. VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKU NA SRDEČNÍ SVAL verapamil - potkan věk - dny 90 amplituda kontrakce (%) 15, 30 3 čas (min) Škovránek a spol. 1986

23. VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL cAMP - kuře μmol cAMP . mg-1 proteinu min Ošťádal a spol. 1979

24. mol . l-1 . 10-8 stáří (dny) VLIV ANTAGONISTŮ VÁPNÍKU NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL IC50 – verapamil - potkan Kolář a spol. 1990

25. μmol cAMP . mg-1 proteinu * VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL blokáda - kuře Ošťádal a spol. 1987

26. TOKOLÝZA indikace AKUTNÍ • zklidnění děložní aktivity na 24 - 48 hod - nástup účinku glukokortikoidů či antibiotik - pokles rizika intraventrikulárního krvácení - umožnění transportu „in utero“ • akutní hypoxie plodu • relaxace dělohy při císařském řezu • preventivně po abdominálních operacích DLOUHODOBÉ podávání nevede k prodloužení těhotenství

27. VLIV β-SYMPATOMIMETIK NA NEZRALÝ SRDEČNÍ SVAL zárodek kuřete Ošťádal a spol. 1977

28. HLADKÝ SVAL DĚLOŽNÍ • Hladký sval děložní se nechová stejně jako hladký sval cévní nebo gastrointestinální • Relaxační působení NO v děloze není zprostředkováno stimulací cGMP Buxton, 2004

29. hypoglykemie tachykardie kontraktilita hypotenze neuropsychické změny β – SYMPATOMIMETIKA nežádoucí účinky a komplikace MATKA PLOD NOVOROZENEC bolesti hlavy nespavost hypoglykemie retence tekutin transamináza tachykardie plicní edém hypotenze ischemické změny tachykardie arytmie hypoglykemie hyperinzulinémie

30. TOKOLÝZA kontraindikace MATKA PLOD • hypertenze • eklampsie • krvácení • srdeční choroba • pokročilý vaginální nález na děložním hrdle • alergie • > 37 týden • hmotnost > 2500 g • ohrožení plodu „in utero“ • abusus návykových látek u matky

31. TOKOLYTIKA • β2 sympatomimetika:ritodrin, terbutalin, salbutamol, fenoterol, hexoprenalin • magnesium sulfát • antagonisté prostaglandinů: indometacin • blokátory kalciových kanálů:nifedipin • antagonisté oxytocinu: atosiban • gestageny: progesteron • nitroglycerin • inhibitory fotodiesterázy: aminofylin • etanol

32. TOKOLYTIKA • léčivé přípravky, které zastavují nebo snižují děložní činnost • opodstatněné použití mezi 24. – 32. týdnem gestace IDEÁLNÍ TOKOLYTIKUM DOSUD NEEXISTUJE

33. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY β-MIMETIK β1 β2 hypotenze snížení diurézy hypokalemie plicní edém tachykardie palpitace arytmie nekrosa myokardu

34. VLIV ČASNÉHO ZÁSAHU NA VÝVOJ JEDINCE dieta významně ovlivňuje délku zažívací trubice u pulců E.BABÁK (1905) krmení štítnou žlázou vyvolá metamorfózu axolotlů V.LAUFBERGER (1913) změny parciálního tlaku kyslíku mění povrch respiračního traktu mloka L.DRASTICH (1924)