Farmakoterapie onemocnění GIT 2009

Mgr. Eduard Jirkovský PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Ústav farmakologie LF HK UK Farmakoterapie onemocnění GIT 2009

Farmakoterapie onemocnění GIT Témata Farmakologická léčba gastroduodenálního peptického vředu Prokinetika Laxativa Antidiaroika Spasmolytika trávícího ústrojí

Gastroduodenální peptický vřed Podkladem je defekt sliznice žaludku a duodena: chronický a recidivující zasahuje pod muscularis mucosae (x eroze) v dosahu kyselého, pepticky aktivního žaludečního sekretu → autodigesce sliznice Nerovnováha mezi agresivními a protektivními faktory V průběhu života onemocní peptickým vředem 5-10 % populace (onemocnění denní praxe)

Gastroduodenální peptický vředetiologie Primární – „vředová choroba“: Diagnostikovaná infekce Helicobacter pylori jako hlavní nebo jediný faktor Sekundární vředy: Stresové (popáleniny, polytraumata) Polékové (NSAID, kys. acetylsalicylová) Endokrinní (Zollinger-Ellisonův syndrom, hyperparathyreóza) Stařecké (cévní a troficko-karenční vlivy) Lokalizace vředu: Gastrický x duodenální

Gastroduodenální peptický vředsymptomy Bolestu 90 % případů Perforace vředu a krvácení (meléna, hematemeze) v 10 % případů Gastrický vřed po jídle nebo do 1 hod (podle lokalizace vředu) časté dyspeptické potíže (nechutenství, nauzea, váhový úbytek, říhání) Duodenální vřed nalačno (tj. >2 hod po jídle), noční bolest bolest se tiší po jídle! časté projevy překyselení (pyróza, regurgitace)

Kontrola žaludeční sekrece - 1 3 • Neuronální • ACH, M1/3 rcp. • Endokrinní • gastrin • Parakrinní • Enterochrom-afinní buňky (ECHB) → histamin n.vagus

Kontrola žaludeční sekrece - 2 Převzato a překresleno – Katzung et al., 9th ed.

Agresivní a protektivní faktory - 1 Agresivní faktory: Endogenní: HCl „Aktivní“ pepsin (sekrece gastrinu, histaminu a acetylcholinu) Duodenální sekret – reflux (žlučové kyseliny …) Exogenní: infekce Helicobacter pylori alkohol (zvláště pak koncentrovanější) kouření & nikotin káva & kofein léčiva (NSAID a glukokortikoidy !!!) stres!

Agresivní a protektivní faktory - 2 Protektivní faktory: hlen (normální skladba a množství) intaktní mikrocirkulace žaludeční mukózy alkalická sekrece hydrogenkarbonátů (HCO3-) normální syntéza a sekrece prostaglandinu E2 a I2 ↑ produkci hlenu a bikarbonátů ↑ prokrvení mukózy (dilatační působení) ↓ produkci HCl

Cíl léčby Odstranění bolesti a dyspeptických obtíží Zhojení vředů Zábrana recidiv Možnosti farmakologické intervence ↑žaludečního pH ↓produkce HCl Eradikace H. pylori Ochrana gastrointestinální sliznice Cytoprotektiva – posílení endogenních faktorů

Antacida - 1 V žaludku neutralizují vzniklou HCl (chemické reakce) Okamžitý účinek x krátkodobý (podávají se před každým jídlem) Většina jako OTC Lokální x systémové působení NaHCO3, CaCO3 se vstřebávají z GIT → systémová aklalóza Některá vytváří na povrchu slizniceochranou vrstvu Al(OH)3 (“algedrát”), Mg2(SiO3)3 (trisilikát hořečnatý)

Antacida - 2 Ostatní léčiva: MgO/Mg(OH)2, křemičitan hořečnato-hlinitý (“simaldrát“), hydroxyhlinitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý Nežádoucí účinky: zácpa(Al3+) x průjem(Mg2+) Lékové interakce: mohou snižovat absorpci a BAV současně podávaných léčiv Současná indikace: Symptomatická léčba dyspepsií spojených hyperacidózou, pyróza Refluxní ezofagitidě

Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreciSelektivní parasympatolytika relativně malý klinický význam - málo používána (nižší antisekreční účinnost/nežádoucí účinky) Pirenzepin M1-selektivní parasympatolytikum (kompetitivní antagonista) Nežádoucí účinky– typicky anticholinergní kontraindikace – např. u pacientů s glaukomem, poruchou mikce…

Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreciH2-antihistaminka – 1 Ranitidin, famotidin, nizatidin,cimetidin (stažen z trhu) Selektivní kompetitivní antagonisté H2-histaminových receptorů Inhibují bazální, noční i stimulovanou sekreci (histaminem) Podávají se p.o. (možno i parenterálně), dobrá absorpce z GIT Nežádoucí účinky: malý výskyt NÚ (ranitidin, famotidin) - bolesti hlavy, průjem, dyspepsie… Cimetidin – inhibitor CYP450! gynekomastie, snížení libida nebo stavy zmatenosti

Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreciH2-antihistaminka – 2 H2-histaminika jsou schopna vyléčit většinu vředů (80-90 %) do 6ti týdnů x relapsy jsou však velmi časté !!! Indikace: Nezávažné dyspeptické stavy, pyróza… Profylaxe peptického vředu Léčba peptického vředu - nejsouléky první volby (iPP) !!! Kontraindikace: gravidita, laktace, maligní povaha vředové choroby

Inhibitory protonové pumpy - 1 Omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol Ireverzibilněinhibují protonovou pumpu (H+/K+-ATPáza) Konečný krokv produkci HCl → inhibice sekrece tedy nezávisí na výchozím stimulačním podnětu! Dlouhodobý účinek - závisí na syntéze nové funkční H+ pumpy (návrat do normálního stavu až za cca. 4 dny) Léky první volby u peptických vředů!!! Při kombinaci s úspěšnou eradikací H.pylori je incidence recidiv peptického vředu 0 – 10 %

Inhibitory protonové pumpy - 2 Acidolabilní látky – rozkládají se v kyselém pH žaludku → podávání v enterosolventních tobolkách Parenterálně se mohou podávat v akutních stavech (perforace vředu) Prodrug - proléčivo Vstřebávají se ve střevě → systémová cirkulace → slabá báze - kumuluje v kyselém pH parietálních buněk (tj. Css v plazmě je minimální) → bioaktivace a protonizace (“ion-trap“) → kovalentní vazba na protonovou pumpu Maximální účinnost je po maximální stimulaci parietálních buněk → užívat po ránu nalačno

Indikace: Peptický vřed Zollinger-Ellisonův syndrom (adenom → hypergastrineamie)‏ Refluxní oesophagitida Eradikace helicobactera pylori Profylaktická léčba u rizikových pacientů léčených NSAID Gravidita & laktace: ano, ale pouze po zvážení poměru rizika a benefitu! (přestupuje do mléka – 6 % plazmatických hladin) Nežádoucí účinky: velmi dobrá snášenlivost (mohou se objevit bolesti hlavy, dyspeptické obtíže; velmi zřídka poruchy krvetvorby)‏ Kombinace s H2-antihistaminiky nemá opodstatnění, protože inhibitory protonové pumpy působí přímo na efektor Inhibitory protonové pumpy - 3

Látky ochraňující žaludeční sliznici - 1 Tvoří ochrannou vrstvu na sliznici gastroduodena →chrání vředové defektypřed agresivními vlivyžaludečních šťav Sukralfát – hlinitá sůl oktasulfátu sacharózy Indikace: stresové vředy, profylaktická léčba u rizikových pacientů a udržovací terapie pacientů v remisi Po p.o. podání se nevstřebává Pro účinek je nezbytné kyselé pH – nepodávat současně s antacidy! Tvoří ochranou vrstvu, váže na svém povrchu pepsin a žlučové kyseliny Stimuluje sekreci PGE2 a I2 NÚ: nejčastěji zácpa, pozor na Al3+ u dialýzovaných pacientů LI: snižuje absorpci řady léčiv

Látky ochraňující žaludeční sliznici - 2 Alginát Rostlinná látka z mořských řas se slinami tvoří viskózní tekutinu (chrání povrch jícnu) v žaludku tvoří gel (plave na hladině– brání refluxu ž.šťav do jícnu) Také v kombinaci s antacidy Sloučeniny Bi3+- koloidní zásaditý citronan bizmutitý, zás. salicylan bizmutitý Antibakteriální působení (možno použít k eradikaci H.pylori) Reaguje s proteiny na spodině slizničního defektu a vytváří „obvaz“ Stimulují sekreci PGE2 a I2 NÚ jsou mírné (boplesti hlavy, dyspepsie, zácpa) Nedoporučuje se v graviditě

Cytoprotektiva Misoprostol, enprostil Stabilní syntetické deriváty prostaglandinů (PGE2 a PGI2) Nelze podávat přímo PGE2 – vysoce labilní Indikace: profylaxepři léčbě NSAID (dlouhodobá terapie, vyšší dávky, rizikoví pacienti) Nežádoucí účinky průjem, kolikovité bolesti, nauzea, flatulence Kontraindikace gravidita (riziko abortivního působení)‏ Vysoká cena – nepoužívají se (v ČR není registrován)‏

Eradikační léčba Helicobacter pylori Má zásadní vliv na četnost relapsu (recidivu) onemocnění po úspěšné eradikaci 0-9% Možnost úplného vyléčení peptického vředu Kombinace inhibitoru protonové pumpy (omeprazol n. pantoprazol) a dvou ATB (amoxicilin, klaritromycin, metronidazol) Nejčastější kombinace (2 x denně, 7 dní) Omeprazol+amoxicilin+klaritromycin(až 96%) Omeprazol+metronidazol+klaritromycin(až 95%) Omeprazol+amoxicilin+metronidazol (až 79%) MACH 1 a 2 studie (1995, 1999) Možné začlenit sloučeniny bismutu, H2-antihistaminika (↓ účinnost)

Prokinetika - 1 Tato léčiva zvyšují: Tonus dolního jícnového svěrače(zabraňují gastro-ezophageálnímu refluxu) Vyprazdňování žaludku(zlepšují symptomy gastroparézy, funkční dyspepsie, pocit plného žaludku, bolestivé tlaky v epigastriu) Motilitu střeva(především proximální část tenkého) Mechanismus účinku: Antagonismus D2-receptorů →desinhibicimyenterických neuronů a zvýšené sekreci ACh Modulace 5-HT receptorů (5-HT4, 5-HT1)– komplexnější účinky vedoucí mj. též ke zvýšené sekreci ACh

Prokinetika - 2 Domperidon Téměř výhradní kompetitivní D2-antagonista Neproniká přes HEB – ale ovlivňuje centra, která jsou vně HEB Area postrema (antiemetický účinek) Hypofýza (zvýšená sekrece prolaktinu) Nežádoucí účinky: gynekomastie/galaktorea, amenorea !!! Užití v graviditě a laktaci (přestup do mléka) se nedoporučuje Metoklopramid Vedle D2-antagonismu je agonistou 5-HT4a senzibilizuje M-rcp k ACh Proniká přes HEB→ extrapyramidové NÚ v CNS Má také antiemetické účinky Neužívat v 1. trimestru a při laktaci

Prokinetika Itoprid D2-antagonista a inhibitor acetylcholinesterázy Kontraindikován v graviditě a při laktaci Cisaprid agonista na 5-HT4 Bylo to účinné a hojně užívané léčivo Staženo z klinické praxe kvůli prodloužení Q-T intervalu zvýšení rizika potenciálně fatálních polymorfních tachyarytmií typu „torsades de pointes“

Laxativa - 1 Léčiva podporující a usnadňující vyprazdňování střevního obsahu Hlavní indikací: symptomatická léčbaakutní náhle vzniklé zácpy (nutno individuální posouzení) před diagnostickými a chirurgickými výkony v GIT Zácpa (obstipace) Snížená frekvence vyprazdňování (velké interindividuální rozdíly) Změna konzistence, dyskomfort při defekaci Vliv diety a životního stylu dieta chudá na vlákninu, pektiny, tekutiny, omezený pohyb

Laxativa - 2 Zvýšené riziko výskytu obstipace: v těhotenství ve vyšším věku (omezený pohyb nebo špatná dieta) pobyt na lůžku (dlouhodobě nemocní) Obstipace jakosymptom onemocnění: ! pozor na malignity obturující GIT ! Obstipace v důsledku farmakoterapie: opioidy (nevzniká tolerance) anticholinergika, antidepresiva, antihistaminika Pokud je to možné, zvážit změnu medikace

Laxativa - 3 Laxativa zvětšující nebo změkčující střevní obsah Salinická a osmotická laxativa Laxativa dráždící střevní stěnu Nefarmakologická režimová opatření součástí tertapie Neužívat dlouhodobě -pozor na zneužívání v rámci OTC Kontraindikace: mechanická obstrukce střev a ileus Gravidita (kromě objemových laxativa) a laktace (dráždící laxativa se vstřebávají do mateřského mléka)

Objemová laxativa Semisyntetické:metylcelulóza, etulóza, karboxymetylcelulóza Přírodní:agar, tragant, psylium Nestravitelné polysacharidy vázající vodu → bobtnají a tvoří objemnou gelovitou hmotu → distenze střeva a stimulace motility Účinek se dostaví po 1-3 dnech! Zásadní je dostatek tekutin (poučení pacienta) – při dehydrataci komplikace! Další prospěšné účinky: vazba žlučových kyselin, protekce střeva před karcinogeny… NÚ: minimální - dobře tolerovány (deplece minerálů)… Lze užívat dlouhodobě; jsou bezpečná v těhotenství

Osmotická a salinická laxativa - 1 Nevstřebatelné, osmoticky aktivní látky zůstávají v lumen a atrahují vodu Zvýšení střevního objemu → disteze střeva a rapidní zvýšení pasáže působí do 1-3 hod Nežádoucí účinky: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů Často k přípravě na diagnostické a chirurgické výkony Salinická projímadla: síran hořečnatý, síran sodný (Glauberova sůl) Projímavé přírodní vody (Šaratica, Zaječická...)

Osmotická a salinická laxativa - 2 Osmotická projímadla: Laktulóza Štěpena střevními bakteriálními enzymy na laktát a acetát → snížení pH → úprava složení střevní mikroflóry Snížení tvorby amoniaku střevní mikroflórou (využití při jaterní encefalopatie) Laktitol, sorbitol Glycerol v čípcích jako relativně šetrné a bezpečné projímadlo sloužící k oživení vyhaslého defekačního reflexu Makrogol 4000 (polyethylenglykol 4000) Podobný glycerolu, pro přípravu střev na endoskopii...

Laxativa dráždící střevní stěnu - 1(kontaktní/stimulační laxativa) Vstřebávají se z GIT, metabolizovány- účinkují až po 6 hod vyloučení do střev Dráždí střevní sliznici snižují absorpci vody a elektrolytů zvyšují sekreci a střevní motilitu (podíl přímé stimulace myenterických nervů?) Neužívat dlouhodobě !!! mohou vést k ireversibilním poruchám až atonii střeva ↑ vstřebávání toxických látek Kontraindikace: gravidita (riziko abortu), laktace (vylučují se do mateřského mléka) Nežádoucí účinky: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů

Laxativa dráždící střevní stěnu - 2(kontaktní/stimulační laxativa) Přírodní léčiva (lékopisné drogy): Folium sennae, Rhizoma rhei, Aloe, Cortex frangulae glykosidy vstřebávány z GIT (proxim.č.) → aktivní antrachinony secernovány do tlustého střeva Barví moč do hnědočervena Pronikajá do mateřského mléka (průjmy kojenců) Syntetická léčiva: Bisakodyl, pikosulfát (fenolftalein) Nežádoucí účinky: alergické reakce, fotosenzibilizace

Změkčující laxativa Nevstřebatelné látky → změkčují střevní obsah Usnadňují střevní pasáž Tekutý parafín minerální olej = směs nevstřebatelných uhlovodíků Nežádoucí účinky: při déle trvající léčbě může vést k deficitu vitaminu A, D, E, K (snižuje jejich absorpci) malá část se může vstřebat (depozice v játrech) ve vyšších jednorázových dávkách - kolikovité bolesti

Antidiaroika Průjem (diarea, diarrhoea) zvýšená frekvence vyprazdňování (stolice je řídká a vodnatá) abdominální dyskomfort, event. spasmy či nekolikovité bolesti Nebezpečí dehydratace a elektrolytické dysbalance Různá etiologie průjmů: Střevní infekce infekce (salmonela, shigella, campylobacter…) kvasné dysmikrobie Toxiny Léčiva (Mg2+ ionty, dysmikrobie u širokospektrých ATB, cytostatika, cholinergika, digoxin)

Střevní adsorbencia Adsopční uhlí (Carbo adsorbens, medicinalis), Diosmektit (křemičitan hořečnato-hlinitý) Působí na fyzikálně-chemickém principu – neselektivní působení Adsorpce toxinů, mikroorganismů na svůj povrch Indikace:dietní chyby, kvasné dysmikrobie, léčba intoxikací Nežádoucí účinky málo časté: látky málo toxické, po omezenou dobu je lze podávat i v relativně vysokých dávkách (minimálně gramy) Lékové interakce: Neselektivní působení– vážou současně podaná léčiva i potravu

Střevní desinfeciencia Široké antimikrobiální působení(bakterie, kvasinky, některá protozoa) Nenarušují přirozenou střevní mikroflóru Nevzniká rezistence! Cloroxin(dichlorchinolinol, endiaron) - OTC doba léčby by neměla přesáhnout 10 dní – riziko GIT toxicity Nifuroxazid - Rx Nevstřebává se z GIT! Indikace: léčba průjmů s předpokládanou infekční etiologii průjem cestovatelů (do Egypta nifuroxazid)

Opioidní obstipancia - 1 významně snižují motilitu GIT a zvyšují absorpci vody ovlivnění μ- a δ-receptorů v enterickém NS Indikace: akutní průjmy vysilující organismus (ztráta elektrolytů) průjmy neinfekčního původu Tinctura opii Nejúčinnější obstipancium Dnes již obsolentní(pouze u jinak nezvladatelných průjmů) Morfin, kodein a příznivý účinek má spasmolytikum papaverin Ne kojencům a malým dětem! (deprese dechového centra)

Opioidní obstipancia – 2 Dnes používané látky: nízké riziko vzniku závislosti a zneužití Difenoxylát při normálních dávkáchnemá CNS opioidní účinky, až při x-násobně vyšší dávce (nebo potenciace – alkohol) kombinace s atropinem (preparát Reasec) Loperamid léčivo s nízkou penetrací HEB bez rizika návyku, abusu, řídké NÚ - obecně bezpečné Často používané léčivo (OTC)

Další minoritně používaná obstipancia • Tříslovinové drogy • Tanin (riziko hepatotoxicity při dlouhodobém podávání vysokých dávek) • Často v čajových směsí (OTC) • Cholestyramin • Pomocná terapie u průjmů vyvolaných nedokonalou absorpcí žlučových kyselin • Obstipační účinek je v podstatě nežádoucím účinkem • Oktreotid • analog somatostatinu • možné užití u pacientů s AIDS • Vysoká cena – používán pouze minoritně!!!

Spasmolytika trávícího traktu Uvolňují spasmy hladkého svalstva GIT (převážně) Kombinace s analgetiky (petidin, kodein, metamizol, tramadol) – analgospasmolytické kombinační LP Indikace: Dráždivý tračník, meteorismus, další spasmy v GIT Koliky hladkých svalů – střevní, biliární, renální Kontraindikace: paralytický ileus Neurotropní spasmolytika (anticholinergika, parasympatolytika) Muskulotropní spasmolytika (papaverin a jeho deriváty) Často se používá jejich kombinace

Neurotropní spasmolytika Parasympatolytika (antagonisté M-receptorů) Atropin, tolterodin a trospium paradoxní spasmogenní efekt na svěrače – Oddiho svěrač! NÚ: klasické anticholinergní – xerostomie, mydriáza, cykloplegie, glaukom!, retence moče, psychotropní účinky … Anticholinegika (antagonisté na M i N receptorech) Otilonium, fenpiverin Působí i na svěrače Silný účinek (až syndrom „mrtvého břicha“) Jsou to kvartérní amoniové báze – horší absorpce z GIT → nižší riziko CNS NÚ lépe snášeny – pozor u glaukomu

Myotropní spasmolytika • Účinkují přímo na hladký sval bez zásadního vlivu na nervovou regulaci • Působí částečně i na cévní hladký sval → kardiovaskulární NÚ • Různé mechanismy účinku: • Inhibice Ca2+ kanálů, aktivace K+ kanálů • Aktivace adenylcyklasy (tvorba cAMP, cGMP), inaktivace proteinkinázy, stimulace NO syntézy • Přírodní opiové alkaloidy: • Papaverin • Syntetické deriváty: • Drotaverin, mebeverin, alverin, pitofenon

Farmakoterapie onemocnění GIT 2009