Medicina Genetica (3 Crediti)

1. Medicina Genetica (3 Crediti) Canale A: Prof. Giovanni Romeo Canale B: Prof. Marco Seri Medicina Interna: Prof. Vincenzo Stanghellini Prof. Marco Lenzi

2. Programma • Testi consigliati • Valutazione • Finalità

3. Programma I settimana: Genetica Medica: Le malattie monogeniche Eccezioni alla ereditarietà di tipo mendeliano

4. II settimana: Analisi Genetica nell’uomo Studio di alberi genealogici Polimorfismi del DNA Analisi di Linkage Calcolo del rischio Cenni di Farmacogenomica I° test esplorativo

5. III settimana: Genomica e postgenomica: L’identificazione di geni malattia L’uso delle banche dati in medicina genetica Genetica Medica: Le malattie cromosomiche II° test esplorativo

6. IV e V settimana: Medicina Interna Emocromatosi Trombofilie ereditarie Cardiomiopatie Nefropatie Carcinoma colon-retto Carcinoma gastrico

7. VI settimana: Genetica Clinica: Diagnosi di una malattia genetica La consulenza Genetica La genetica oncologica III° test esplorativo

8. VII settimana: Genetica Clinica: Cenni di terapia genica Le malattie poligeniche

9. Testi consigliati: Romeo G. “Dal DNA alle malattie ereditarie” II edizione Casa Editrice Ambrosiana Strachan T, Read AP “Genetica Umana Molecolare” II edizione UTET

10. Valutazione: Prova scritta con domande a risposte multiple sia di medicina genetica che di medicina interna Esercizi sul calcolo del rischio, ricostruzione di aplotipi, etc. Quando: Martedì 14 Dicembre 2004 Martedì 18 Gennaio 2005 Prova orale Quando: due appelli in Febbraio Giovedì 3 Febbraio 2005 Canale A Venerdì 4 Febbraio 2005 Canale B Giovedì24 Febbraio 2005 Canale A Venerdì 25 Febbraio 2005 Canale B

11. Finalità del corso • fornire gli strumenti per poter utilizzare in medicina le nuove conoscenze della genetica • abituare a ragionare in termini di prevenzione della malattia genetica

12. Medicina Genetica versusGenetica Medica La Genetica Medica è basata sullo studio di malattie genetiche rare, ereditate in modo “mendeliano” La Medicina Genetica implica il fatto che la genetica pervade tutta la medicina, incluse le malattie comuni come l’ipertensione, il cancro, le malattie cardiovascolari, etc. (= malattie genetiche complesse)

13. The Human Genome Project • 1985 - Proposed • 1986 - 89 - Discussed, debated, and planned • Oct. 1, 1990 - Official start date • Sept. 30, 2005 - Projected completion date

15. Definitions • Gene: Introduced by Johansson in Copenhagen for Mendel’s unit of inheritance (1909). • Genetics: Introduced by Bateson in England for the science of inheritance (1905). • Genome: First used by Winkler in Germany (1920) for GENes and chromosOMEs, i.e. the complete set of chromosomes and the genes they contain. • Genomics: Structural and functional study of genomes (Roderick, Bar Harbor, Me. 1986).

16. Methods in Human Genetics 1960 1970 1980 1990 2000 2010 ‘Chromosomology’ 1956 Somatic Cell Genetics • Gene mapping • Somatic mutations in cancer • Inborn errors of metabolism Molecular Genetics Transgenic, KO, etc, mice Database searching ‘In silico cloning’ “ DNA chips ” Microarray technology

17. MENDELIAN INHERITANCE IN MAN( MIM ) • CATALOG OF AUTOSOMAL DOMINANT, • AUTOSOMAL RECESSIVE, AND • X-LINKED PHENOTYPES • 1^ edizione 1966: 1500 voci – oggi: >14000 • Dal 1998: solo in forma elettronica:On-lineMIM • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/

19. Gene Density Microbes 1 gene / kb 90% Coding S. cerevisiae 1 gene / 2 kb 70% C.elegans 1 gene / 5 kb 40% A. thaliana 1 gene / 5 kb 20% D. melanogaster 1 gene / 13 kb 20% H. sapiens 1 gene / 40 kb 3%

20. disease models Comparative Genomics medicine behavior human Drosophila mouse development physiology C. elegans rat crop yield genetics Arabidopsis yeast biochemistry infectious disease microbes

22. The fly is blind Mutations in the Pax-6 gene of Drosophila cause an eyeless phenotype The child is blind Mutations in the Pax-6 gene of humans causes Aniridia “no iris” phenotype Power of Comparative Genomics • Understanding the human genome through comparative genomics • Evolution preserves function between species • Genome comparisons increase the interpretative capability

23. Y Y Information: Critical to Understanding Disease Mechanisms Genetic Medicine Paradigm Modified Proteins DNA RNA Proteins Biological Function Transcription Translation Post-Translation Modification 50,000 Genes > 1,000,000 Proteins

24. Genes with mutations causing human disorders Cloned human genes 16773 1493 Total ~ 35,000 genes 23Sep03 SEA 3017

25. Caratteri Monofattoriali o “mendeliani” Caratteri Multifattoriali Caratteri Autosomici Dominanti Caratteri Autosomici Recessivi Caratteri legati al Cromosoma X Caratteri Quantitativi o “continui” Caratteri Semiquantitativi o “discontinui”

26. 1/2000 Le malattie monogeniche

27. MALATTIE POLIGENICHE Sono causate dall’azione di due o più geni e dalla loro interazione con l’ambiente Hanno frequenza superiore ad un’affetto ogni mille individui

28. Interazione fra geni e ambiente Raffreddore TBC Traumi Paraparesi spastica Fibrosi cistica Distrofia Muscolare di Duchenne Autismo Asma Obesità DiabeteCancro (malattie poligeniche o complesse) 100% GENI 100% AMBIENTE

29. Siamo entrati nell’era post-genomica • Finora le tecnologie disponibili permettevano l’analisi di singoli geni • Oggi possiamo analizzare il funzionamento di migliaia di geni

30. sano Malattia monofattoriale normale Variazione 1: Mutazione Variazione 2: polimorfismo Geni e malattie: una nuova dimensione Sano, ma con una proteina che funziona di più o di meno: suscettibilità