PROPOSITO : PARA LOS PACIENTES CON CANCER DE MAMA EL MOMENTO OPTIMO

1. All authors: The University of Texas MDAnderson Cancer Center, Houston, TX.Published online ahead of print at

2. Impacto clínico del retraso del inicio de La quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama PROPOSITO: PARA LOS PACIENTES CON CANCER DE MAMA EL MOMENTO OPTIMO PARA EL INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DESPUES DE LA CIRUGIA DEFINITIVA SE DESCONOCE. SE EVALUO LA ASOCIACION ENTRE EL MOMENTO ÓPTIMO PARA LA INICIACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Y LA SOBREVIDA SEGÚN EL SUBTIPO DE CANCER DE MAMA Y EL ESTADIO AL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO

3. INTRODUCCION ES BIEN CONOCIDO QUE BC ES UNA ENFERMEDAD HETEROGÉNEA Y QUE CIERTOS SUBTIPOS, COMO EL CANCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO ( ) Y BC (HER2)-POSITIVOS, SE ASOCIAN CON UN MAYOR RIESGO DE RECURRENCIA MUCHOS DE LOS ENSAYOS QUE HAN EVALUADO EL BENEFICIO EN LA SOBREVIDA DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DEFINIERON ARBITRARIAMENTE UN TIEMPO PARTICULAR PARA EL INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA POSTERIOR A LA CIRUGIA NO ESTÁ CLARO SI UN RETRASO EN LA INICIACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE SE ASOCIA CON RESULTADOS ADVERSOS. EXISTE POCA INFORMACIÓN SOBRE EL IMPACTO QUE EL MOMENTO DE INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE TIENE SEGÚN EL SUBTIPO DE CANCER DE MAMA

4. MODELOS MATEMÁTICOS HAN SUGERIDO QUE UN RETRASO EN LA INICIACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA SISTÉMICA PODRÍA AUMENTAR LA PROBABILIDAD DEENFERMEDAD MICROMETASTÁSICA RESISTENTE A FARMACOS UN RECIENTE METAANÁLISIS INFORMÓ QUE POR CADA RETRASO DE 4 SEMANAS EN LA INICIACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE, HUBO UN AUMENTO DEL 6% EN EL RIESGO DE MUERTE NO SE HA ACLARADO SI TIEMPO DE INICIO DE LA QUIMITERAPIA POSTERIOR A LA CIRUGIA TIENE IMPACTO ENTRE LOS SUBTIPOS DISTINTOS DE CANCER DE MAMA EN ESTE ESTUDIO RETROSPECTIVO, SE EVALUA LA ASOCIACIÓN ENTRE EL TTC Y LOS RESULTADOS DE ACUERDO A LAS CARACTERÍSTICAS DEL TUMOR Y SUBTIPOS BC.

5. MATERIALES Y METODOS POBLACIÓN DE PACIENTES SE IDENTIFICÓ A LAS MUJERES CON CANCER DE MAMA INVASIVO ESTADIO I A III DIAGNOSTICADO ENTRE 1997 Y 2011 QUE RECIBIERON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE. EDAD AL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO , LA RAZA / ETNIA, TIPO DE CIRUGÍA, PATOLOGÍA TUMORAL( [ AJCC ] /[ UICC ] CLASIFICACIÓN TNM DE ESTADIFICACIÓN ) , INVASIÓN LINFOVASCULAR (LVI ) ,GRADO TUMORAL, HISTOLOGÍA Y COMORBILIDADES. RECEPTOR DE ESTRÓGENO ( ER ) , PROGESTERONA (RP ) , Y EL ESTADO DE HER2. QUIMIOTERAPIA RECIBIDA: ANTRACICLINAS , ANTRACICLINA Y TAXANOS , OTROS TUMORES HER2 – POSITIVOS: TRATADOS Y NO TRATADOS CON TRASTUZUMAB

6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO LAS PACIENTES FUERON CLASIFICADOS DE ACUERDO CON EL TIEMPO (EN DÍAS ) DE LA CIRUGÍA DEFINITIVA AL INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN TRES GRUPOS : MENOS DE 30 DÍAS , DE 31 A 60 DIAS , Y MAS DE 61 DÍAS LA SOBREVIDA GLOBAL ( OS) SE MIDIÓ DESDE LA FECHA DE INICIACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE A LA FECHA DELA MUERTE . LA SOBREVIDA LIBRE DE RECAÍDA (SLR ) SE MIDIÓ A PARTIR DE LA FECHA DE INICIACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA A LA FECHA DE LA PRIMERA RECURRENCIA LOCAL O DISTANTE LA SOBREVIDA LIBRE DE RECAÍDA DISTANTE ( SLRD ) DESDE LA FECHA DE INICIACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE A LA FECHA DE LA PRIMER RECURRENCIA A DISTANCIA DOCUMENTADA O EL ÚLTIMO SEGUIMIENTO. LOS PACIENTES QUE MURIERON ANTES DE EXPERIMENTAR UNA RECURRENCIA DE LA ENFERMEDAD SE CONSIDERARON CENSURADOS EN EL MOMENTO DE LA MUERTE.

7. RESULTADOS DATOS DEMOGRÁFICOS DE LAS PACIENTES SE IDENTIFICARON UN TOTAL DE 6.827 MUJERES . LA MAYORÍA DE LOS PACIENTES ( 84,5 %) SE ENCONTRABA EN ESTADIO I Y II. SÓLO EL 15,5% TENÍAN ESTADIO III 2.716 ( 39,8 % )RECIBIERON QUIMIOTERAPIA 30 DÍAS ANTES DESDE DE LA CIRUGÍA, 2.994 ( 43,8 %) RECIBIERON TRATAMIENTO ENTRE LOS DIAS 31 A 60 DESDE DE LA CIRUGÍA 1.117 ( 16,4 %)RECIBIERON QUIMIOTERAPIA 61 DÍAS DESPUÉS DE LA CIRUGÍA. NO HUBO DIFERENCIAS EN TTC ENTRE LOS PACIENTES QUE SE SOMETIERONA CIRUGÍA CONSERVADORA Y DE LOS QUE SE SOMETIERON A UNA MASTECTOMÍA( P =0,83 ) . NO SE ENCONTRÓ ASOCIACIÓN ENTRE EL NÚMERO DE COMORBILIDADES Y EL TTC (P = 0.6 ) .

8. CON UNA MEDIANA DE SEGUIMIENTO DE 59,3 MESES: 1.437 PACIENTES ( 21,0 %) MURIERON 2.135 ( 31,3 %) HABÍA EXPERIMENTADO UNA RECURRENCIA 1924( 28,2 %) HABÍA EXPERIMENTADO UNA RECIDIVA A DISTANCIA . PARA LA COHORTE TOTAL , SG A 5 AÑOS FUE DE 84 % , SLR A LOS 5 AÑOS DE 69 % , Y SLRD A 5 AÑOS FUE DE 72 % LA ESTIMACIÓN DE SG A 5 AÑOS FUE 85 %, 83 % Y 83 % ENTRE LOS PACIENTES QUE RECIBIERON QUIMIOTERAPIA EN MENOS 30 DIAS, ENTRE 31 A 60, Y MAS 61 DÍAS DESPUÉS DE LA CIRUGÍA, RESPECTIVAMENTE ( P= 0,54 ) NO SE OBSERVARON DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS ENTRE LOS GRUPOS DE TTC SLR (P= 0,67 ) O SLRD (P= 0,49 ) .

9. EL IMPACTO EN EL INICIO TTC FUE DIFERENTE ENTRE SUBTIPOS DISTINTOS. NO SE OBSERVARON DIFERENCIAS EN LA SG , SLR , O SLRD ENTRE LOS PACIENTES TUMORES CON RECEPTORES HORMONALES POSITIVOS O HER2 - POSITIVOS ENTRE LOS PACIENTESHER2 POSITIVOS TRATADOS CON TRASTUZUMAB , LA ESTIMACIÓN DE SG A 5 AÑOS FUE DEL 88 %, 87 % , Y 75 % PARA LOS PACIENTES QUE INICIARON QUIMIOTERAPIA ANTES DE LOS 30 DIAS, ENTRE LOS DIAS 31 A 60, Y POSTERIOR A LOS 61 DÍAS RESPECTIVAMENTE DESPUÉS DE LA CIRUGÍA (P= 0,01 ) PARA LOS PACIENTES TNBC LA ESTIMACIÓN DE SG A 5 AÑOS FUE DEL 70 % PARA LOS PACIENTES QUE INICIARON QUIMIOTERAPIA ANTES DE LOS 30 DÍAS, 59 % PARA LOS QUE LA INICIARON ENTRE 31 A 60 DÍAS Y DEL 67 % PARA AQUELLOS QUE INICIARON QUIMIOTERAPIA 61 DÍAS DESPUESDE LA CIRUGÍA ( P= 0,005 ) NO HUBO DIFERENCIAS EN SLR O SLRD, YA SEA PARA TNBC O PARA PACIENTES TRATADOS CON TRASTUZUMAB

10. PACIENTES QUE RECIBIERON QUIMIOTERAPIA DESPUES DE LOS 61 DÍAS DE LA CIRUGÍA TUVIERON UN AUMENTO DEL 19 % EN EL RIESGO DE MUERTE (HR , 1,19 , IC 95 % , 1,02 A 1,38) EN COMPARACIÓN CON LOS PACIENTES QUE RECIBIERON TRATAMIENTO ADYUVANTE ANTES DE LOS 30 DÍAS DESDE LA CIRUGIA EN PACIENTES CON ESTADIO I, NO SE ENCONTRÓ ASOCIACIÓN SIGNIFICATIVA ENTRE EL RESULTADO Y TTC . LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD EN ESTADIO II EXPERIMENTARON UN 18% Y UN 20 % DE INCREMENTO EN EL RIESGO DE SLRD CUANDO EL TRATAMIENTO SISTÉMICO COMENZÓ 31 A 60 DÍAS ( HR , 1,18; IC DEL 95 % : 1,03 A 1,34) Y DESPUES DE LOS 61 DÍAS ( HR , 1,20 ; ; 1.18 ? IC 95 % , 1.02 A 1,43 ) DE LA CIRUGÍA .

11. ENTRE LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD EN ESTADIO III , LOS QUEINICIARON EL TRATAMIENTO A MAS DE 61 DÍAS DE LA CIRUGÍA TUVIERON UN AUMENTO DEL 76 % EN EL RIESGO DE MUERTE (HR = 1,76 , IC 95 % , 1,26-2,46 ) , UN AUMENTO DEL 34 % EN EL RIESGO DE RECIDIVA ( HR , 1,34, IC 95 % , 1,01 A 1,76) Y UN AUMENTO DEL 36 % EN EL RIESGO DE RECAÍDA DISTANTE (HR , 1,36 , IC 95 % , 1,02-1,80 ) EN COMPARACIÓN CON LOS PACIENTES QUE INICIARON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ANTES DE LOS 30 DÍAS DESDE DE LA CIRUGÍA . ENTRE LOS PACIENTES CON BC RECEPTORES HORMONALES POSITIVOS ,LOS QUE RECIBIERON QUIMIOTERAPIA ≥ 61 DÍAS DE LA CIRUGÍA TENÍAN UN RIESGO DE MUERTE 29 % MAYOR (HR = 1,29 , IC 95 % , 1,02-1,64 ) . PACIENTES QUE RECIBIERON QUIMIOTERAPIA ENTRE 31 Y 60 DÍAS DESPUÉS DE LA CIRUGÍA TENÍAN AUMENTO DEL 15 % (HR , 1,15 , IC 95 % , 1,00 A 1,32) Y DEL 18 % (HR , 1,18 , IC 95 % , 1,02 A 1,36 ) LOS RIESGOS DE RECAÍDA Y RECAÍDA DISTANTE, RESPECTIVAMENTE EN COMPARACIÓN CON LOS QUE RECIBIERON QUIMIOTERAPIA ≤ 30 DÍAS DESDE DE LA CIRUGÍA .

12. PACIENTES TNBC QUE RECIBIERON QUIMIOTERAPIA DEL DIA 31 AL 60 Y 61 DÍAS DESPUÉS DE LA CIRUGÍA TUVIERON UN 74% ( HR , 1,74 , IC 95 % , 1,32A 2,29 ) Y UN 54% (HR , 1,54 , IC 95 % , 1.9 A 2.18 ) AUMENTO DE LOS RIESGOS DE MUERTE EN COMPARACIÓN CON AQUELLOS QUE INICIARON LA QUIMIOTERAPIA ≤ 30 DÍASDE LA CIRUGÍA . NO SE OBSERVARON DIFERENCIAS EN SLR O SLRD SE REALIZÓ UN ANÁLISIS MULTIVARIABLE INDEPENDIENTE ENTRE LOS PACIENTES HER2 - POSITIVO , CLASIFICÁNDOLOS COMO TRATADOS CON TRASTUZUMAB ( N = 591 ) Y NO TRATADOS CON TRASTUZUMAB ( N= 551 ) LOS PACIENTES TRATADOS CON TRASTUZUMAB EXPERIMENTARON UN AUMENTO ESTADÍSTICAMENTE SIGNIFICATIVO EN EL RIESGO DE MUERTE CUANDO LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE SE INICIÓ 61 DÍAS DESPUÉS DE LA CIRUGÍA COMPARADO CON AQUELLOS QUE SE TRATARON ANTES DE LOS 30 DÍAS DESDE DE LA CIRUGÍA (HR , 3,09 , IC 95 % , 1,49-6,39 ) . HUBO UNA TENDENCIA HACIA PEORES SLR(HR , 1,78 ; 95 % CI, 0,90 A 3,21 ) Y SLRD (HR , 1,72 , IC 95 % , 0,94-3,15 ) .

15. DISCUSIÓN SE OBSERVÓ QUE EL TTC DESPUÉS DE LA CIRUGÍA DEFINITIVA PODRÍA INFLUIR EN LOS RESULTADOS DE SOBREVIDA EN SUBGRUPOS ESPECÍFICOS DE ACUERDO CON EL ESTADIO DE DIAGNÓSTICO Y SUBTIPOS DE CANCER DE MAMA ENTRE LOS PACIENTES CON BC IN SITU O ENFERMEDAD LOCAL, UN RETRASO EN EL INICIO DEL TRATAMIENTO NO SE ASOCIÓ CON UNA PEOR RESULTADO. EN AQUELLOS PACIENTES CON ENFERMEDAD EN ESTADIO II , IDENTIFICAMOS UN EFECTO NEGATIVO EN RFS Y DRFS CUANDO LA QUIMIOTERAPIA COMENZÓ ≥ 61 DÍASDESPUÉS DE LA CIRUGÍA DEFINITIVA , SIN IMPACTO EN SOBREVIDA GLOBAL EN PACIENTES CON ESTADIO III, UN RETRASO EN EL INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA DE ≥ 61 DÍAS FUE ASOCIADO A UN EFECTO PERJUDICIAL EN LA RFS , DRFS Y OS .

16. TUMORES MAYORES SE ASOCIAN CON PEORES PRONOSTICOS , INCLUSO EN AUSENCIA DE AFECTACIÓN GANGLIONAR . LOS PACIENTES CON ESTADIOS MÁS AVANZADOS EXPERIMENTAN PEORES RESULTADOS CUANDO ES RETRASADO EL INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE UN META- ANÁLISIS RECIENTE QUE INCLUÍA DATOS SOBRE 15.327 PACIENTES INFORMARON QUE CADA RETRASO DE 4 SEMANAS EN EL INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE RESULTADO EN UN 6 % DE AUMENTO ENEL RIESGO DE MUERTE (HR = 1,06 , IC 95 % , 1,02 A 1,10) Y UN 8 % DE AUMENTO ENEL RIESGO DE RECIDIVA ( HR , 1,08 , IC 95 % , 1,03 A 1,14) .

17. ENTRE LOS PACIENTES CON TUMORES CON RECEPTORES HORMONALES POSITIVOS , HUBO UN IMPACTO PERJUDICIAL EN LA SOBREVIDA EN LOS QUE LA QUIMIOTERAPIA INICIO POSTERIOR A LOS 61 DÍAS Y PEORES SLR Y SLRD PARA LOS TRATADOS ENTRE 31 Y 60 DÍAS DESPUÉS DE LA CIRUGÍA ES POSIBLE QUE EL EFECTO PERJUDICIAL OBSERVADO ASOCIADO CON RETARDADO TTC EN PACIENTES CON TUMORES RECEPTORES HORMONALESPOSITIVOS SE RELACIONA CON UN RETRASO EN EL INICIO DE TERAPIA ENDOCRINA EL INICIO TEMPRANO DE LA QUIMIOTERAPIA TUVO IMPACTO POSITIVO EN LOS PACIENTES CON RECEPTORES HORMONALES NEGATIVOS

18. LA SOBREEXPRESIÓN DE HER2 EN TUMORES PRIMARIOS SE ASOCIA CON UN PEOR PRONÓSTICO EN LOS PACIENTES NO TRATADOS Y TAMBIÉN PODRÍAN CORRELACIONAR CON OTROS FACTORES ASOCIADOS CON MAL PRONÓSTICO , TALES COMO EL GRADO DEL TUMOR Y STATUS. EL GRUPO DE PACIENTES CON TUMORES HER2-POSITIVOS QUE RECIBIERONTERAPIA BASADA EN TRASTUZUMAB EXPERIMENTARON UN AUMENTO IMPORTANTE EN EL RIESGO DE MUERTE CUANDO SE INICIÓ EL TRATAMIENTO SISTÉMICO ≥ 61 DÍAS DESPUÉS LA CIRUGÍA EN COMPARACIÓN CON AQUELLOS CUYO TRATAMIENTO COMENZO ≤ 30 DÍAS DESDE LA CIRUGÍA . LA QUIMIOTERAPIA BASADA EN TRASTUZUMAB ES RECONOCIDO COMO UN COMPONENTE CLAVE DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE Y ES PARTE DE LA NORMA DE ATENCIÓN PARA LOS PACIENTES CON HER2 POSITIVO

19. . EL SUBGRUPO TNBC EXPERIMENTÓ UN EFECTO PERJUDICIAL EN EL RETRASO DE LA INICIACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN TÉRMINOS DE SOBREVIDA GLOBAL CON UN AUMENTO DEL RIESGO DEL 74% Y EL 54% DE MUERTE PARA LAS MUJERES QUE RECIBIERON QUIMIOTERAPIA ENTRE 31 Y 60 DÍAS, Y ≥ 61 DÍAS DESPUÉS DE LA CIRUGIA DEFINITIVA, RESPECTIVAMENTE. TNBC SE SABE QUE TIENE UN COMPORTAMIENTO MÁS AGRESIVO EN COMPARACIÓN CON OTROS SUBTIPOS DE BC LOS RESULTADOS DE NUESTRO ESTUDIO SUGIEREN QUE DEBE SER FAVORECIDO EL INICIO TEMPRANO DEL TRATAMIENTO QUIMIOTERAPICO ADYUVANTE

20. EL ESTUDIO TIENE ALGUNAS LIMITACIONES RELACIONADA CON SU NATURALEZA RETROSPECTIVA OTRAS LIMITACIONES DE ESTE ESTUDIO INCLUYEN LA FALTA DE UN GRUPO DE PACIENTES QUE NO RECIBIERON QUIMIOTERAPIA Y EL PEQUEÑO NÚMERO DELOS PACIENTES CON CÁNCER EN ESTADIO III EN NUESTRA POBLACIÓN, 84.5 % DE LOS PACIENTES TENÍAN EN ESTADIO I O II, LO QUE REPRESENTA UN GRUPO CON RIESGO BAJO DE RECURRENCIA A PESAR DE QUE NUESTRO TIEMPO DE SEGUIMIENTO MEDIO FUE DE 59.3 MESES, ES POSIBLE QUE EL TIEMPO NECESARIO SEA MAYOR, EN PARTICULAR PARA EVALUAR EL EFECTO DE RETRASO EN LA INICIACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN LOS PACIENTES CON RECEPTORES HORMONALES POSITIVOS ENTRE LOS PACIENTES CON RECEPTORES HORMONALES POSITIVOS, LA DURACIÓN O EL CUMPLIMIENTO DE LA TERAPIA ENDOCRINA ADYUVANTE NO SE EVALUÓ .

21. EN LA PRÁCTICA CLÍNICA , MUCHOS FACTORES PUEDEN INFLUIR EN EL INTERVALO DE TIEMPO ENTRE LA CIRUGÍA Y EL INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA . LA FRECUENCIA DE FACTORES INVOLUCRADOS ESTÁN RELACIONADOS CON EL ESTADO CLÍNICO DE LOS PACIENTES Y SUS COMORBILIDADES NO ESTÁ CLARO POR QUÉ SE OBSERVÓ UN EFECTO PERJUDICIAL EN LA SG ENPACIENTES CON TUMORES HER2 - POSITIVOS TRATADOS CON TRASTUZUMAB Y TNBCQUE RETRASARON EL INICIO DE LA QUIMIOTERAPIA SIN EMPEORAR RFS ODRFS . UNA RELACIÓN ENTRE LOS FACTORES QUE DETERMINAN UN RETRASO ENTTC Y LA SOBREVIDA NO PUEDE SER EXCLUIDA

22. EL INICIO TEMPRANO DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE ES PARTICULARMENTE RELEVANTE PARA LOS PACIENTES CON BC ESTADIO AVANZADO, Y LOS PACIENTES TNBC Y AQUELLOS CON TUMORES HER2-POSITIVOS TRATADOS CON TRASTUZUMAB . LOS RESULTADOS ADVERSOS HAN OCURRIDO CUANDO LA QUIMIOTERAPIA SE RETRASÓ ≥ 61 DÍAS