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Cancers Colorectaux Héréditaires

Cancers Colorectaux Héréditaires. Dr Jérémie LEFEVRE Service de Chirurgie Générale et Digestive Hôpital Saint-Antoine AP-HP. Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion. PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC. PAF : 1% des CCR

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Cancers Colorectaux Héréditaires

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Presentation Transcript

  1. Cancers Colorectaux Héréditaires Dr Jérémie LEFEVRE Service de Chirurgie Générale et Digestive Hôpital Saint-Antoine AP-HP

  2. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC PAF : 1% des CCR MAP : 1-2% des CCR HNPCC : 3-5% des CCR

  3. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC

  4. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC

  5. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • 113 patients avec CCR < 50 ans • 54% ATCD familiaux demandés • 12% ont vu un généticien

  6. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • 1/20.000 naissances • Polypose de transmission autosomique dominante • Mutation sur APC (5q21) • Une mutation congénitale (20% de de novo) • Une mutation somatique • 2 mutations fréquentes codon 1309 (17%) et codon 1061 (11%) Groden et al., Am J Hum Genet 1993 www.perso.curie.fr/thierry.soussi/apc.html

  7. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF– MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • 14-20% des polyposes non liées à APC • Polypose de transmission autosomique récessive • Mutation sur MUTYH (1q34) • Deux mutations congénitales • 2 mutations fréquentes Y165C et G382D (2/3 des cas) • Effet fondateur important  tenir compte de l’origine ethnique: • Patients japonais : aucune mutation Y165C et G382D • Patients Afrique du Nord : 1187insGG INCA 2011. Polypose liéeà MUTYH Lefevre JH et al. Clin Genet 2010

  8. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC Polypes coliques nombreux Mutation germinale Mutation somatique CANCER Système BER déficient Accumulation d’erreurs sur d’autres gènes dans certaines cellules et principalement APC etK-ras… MYH Mutation biallélique héritée présente dans toutes les cellules de l’organisme

  9. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion 8 7 5 4 3 2 1 15 14 13 12 11 10 9 22 21 20 Y X 19 18 17 PAF– MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC PAF – MUTYH AssociatedPolyposis –Sd HNPCC • 3-5% des cancers colorectaux • Transmission autosomique dominante • Mutation sur gène du système MMR • une mutation congénitale • Une mutation somatique • MSH2 MSH6 • • MLH1 • PMS2 • • • MLH3? MSH3? • 6 EXO1? PMS1?

  10. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF– MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC Polypes coliques nombreux CANCER MYH Système BER déficient Accumulation d’erreurs sur d’autres gènes dans certaines cellules et principalement APC etK-ras… SystèmeMMR déficient 2ème évènement Accumulation d’erreurs sur d’autres gènes dans certaines cellules et principalement R-TGFB, BAX… MMR

  11. Introduction – Génétique– Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC PAF: mutation sur APC HNPCC : mutation sur un gène MMR 50% pour chaque enfant et fratrie MAP: mutation sur MUTYH 25% pour la fratrie ≈ 1% pour la descendance

  12. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Polypes adénomateux colorectaux • Nombre : 100 à >1000 • Age 10-12 ans • Transformation inéluctable maligne • Exceptionnel avant 15 ans • Mais dysplasie sévère dès l’âge de 12 ans • À l’âge adulte • Près de100% risque de CCR à 40 ans IwamaT, Cancer 1994 - King JE, Mayo Clin Proc 2000

  13. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Polypes adénomateux duodénaux • 20-80% des patients • Localisation : 2ème duodénum ++ • Cancer duodénal • 200 à 300 fois plus fréquent • 3ème cause de mortalité • Tumeurs desmoïdes • 10-25% • Prolifération mésenchymateuse (Fibroblastes) • 2ème cause de mortalité • Pas de potentiel métastatique • Localisation • Paroi abdominale antérieure • Mésentère • Risque d’occlusion digestive, de compression Saurin JC, Gastroentérol Clin Biol 2001 – Penna C, J Chir 2001

  14. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • ATCD familiaux de desmoides +++ p<0,0001

  15. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC

  16. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC

  17. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Nombre de polypes • 15-100 +++ ( 30% de mutation identifiées) • Pas de localisation préférentielle • 45 ans • Association possible avec polypes festonnés/ hyperplasiques

  18. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Cancer colorectal ++++ • 50%  implication sur la prise en charge • RR= 30-50 • Pas d’histologie particulière • Pas d’intérêt de l’IHC

  19. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Autres lésions • Polypes duodénaux  risque de cancer • Polypose glandulo-kystique gastrique • Cancer/hyperplasie/adénome sébacés ++ • Muir-Torré avec HNPCC / polypose MYH • Autres cancers ??? • Pas de tumeur desmoïde

  20. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC

  21. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC

  22. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC

  23. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC

  24. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis –Sd HNPCC • Présences de polypes en endoscopie +++ • Consultation d’oncogénétique +++ • MUTYH / APC selon présentation clinique • Cas index • Nombre cumulé ≥ 15 polypes adénomateux (prouvés histologiquement) • Nombre cumulé de polypes adénomateux (prouvés histologiquement) compris entre 10 et 14 avant l’âge de 60 ans. • Pas d’indication si moins de 5 polypes • 90% de mutation sur APC en cas de forme classique • 30% de mutation sur APC devant une forme atténuée  MUTYH +++

  25. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC • Pas de phénotype typique +++ • Faisceau clinique, endoscopique, biologique • Critères cliniques • Amsterdam spécifique • 3 apparentés atteints d’un CCR ou cancer du spectre HNPCC, • un apparenté devant être lié au 1er degré avec les 2 autres • 2 générations successives atteintes • Un des cancers diagnostiqué avant l’âge de 50 ans • Exclusion de la PAF • Béthesdasensible • CCR diagnostiqué avant 50 ans • CCR diagnostiqué avant 60 ans si infiltrat lymphocytaire, Crohn’s like.. • Plusieurs cancers du spectre du Lynch chez le même individu • CCR + 1 apparenté au 1er degré ayant eu un cancer du spectre Lynch et un des deux <50 ans • CCR + au moins 2 apparentés au 1er degré avec un kc du spectre Lynch

  26. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC Instabilité micro-satellitaire Perte d’expression d’une protéine du système MMR Boland et al. Gastroenterol 2010

  27. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC Cancer Colo-rectal 10% MSI MSS 15% Sporadique HNPCC • Hyperméthylation du promoteur de hMLH1 • inactivation de MLH1  MSI + perte expression • lié au vieillissement • BRAF V600E  méthylation

  28. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC • Bon pronostic des tumeurs MSI: CCR stades II ou III. Ribic et al. NEJM 2003 CCR stade III. Elsaleh et al. Lancet 2000

  29. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC Critères de Béthesda + MSS et IHC - Recherche MSI Et/ou IHC ATCD évocateurs MLH1 - MSI et/ou IHC + BRAF - Consultation d’oncogénétique + recherche mutation

  30. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC • 10-15% des Lynch ne répondent • pas aux critères de Béthesda +++ CCR • N=1040 CCR (2005-2009) • 10% MSI / IHC (n=105) • 10 tests discordants • 6 Lynch + • 37% Patients Béthesda – Recherche MSI Et IHC MSI et/ou IHC + MLH1 - BRAF - Consultation d’oncogénétique + recherche mutation Canard et al. ASO 2012

  31. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC

  32. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Prise en charge des apparentés • Consultation d’oncogénétique +++ • PAF • Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index • Enfants: à partir de 10-12 ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale • Rechercher la mutation germinale

  33. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC • Prise en charge des apparentés • Consultation d’oncogénétique +++ • PAF • Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index • Enfants: à partir de 10-12 ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale • Rechercher la mutation germinale • MUTYH • Apparentés au premier degré du porteur biallélique • Fratrie et enfants (après 18 ans) • Mutation germinale et les mutations les plus fréquentes • Pas d’indication au delà du premier degré ou si une seule mutation a été identifiée chez le cas inde

  34. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Prise en charge des apparentés • Consultation d’oncogénétique +++ • PAF • Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index • Enfants: à partir de 10-12 ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale • Rechercher la mutation germinale • MUTYH • Apparentés au premier degré du porteur biallélique • Fratrie et enfants (après 18 ans) • Mutation germinale et les mutations les plus fréquentes • Pas d’indication au delà du premier degré ou si une seule mutation a été identifiée chez le cas index • LYNCH • Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index (après 18 ans) • Rechercher la mutation germinale

  35. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Apparentés • Famille Lynch mais non porteur de la mutation • Famille PAF mais non porteur de la mutation • Famille MAP sans mutation biallélique • Porteur mono-allélique MUTYH • Enfant de patient ? Risque de la population générale

  36. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC • OR associé aux mutations mono-alléliques : 1,1 (IC95% : 0,89-1,39)

  37. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC • Pas de sur-risque prouvé • Mais possible augmentation modérée // population générale • Identique à un apparenté au 1er degré d’un patient avec CCR • Patient à haut risque Dépistage • Dès 45 ans, coloscopie tous les 5 ans • Tous les 3 ans en cas de polypes avancés • Proposer dépistage génétique

  38. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Patients porteurs de mutation • Apparentés d’une famille à risque sans mutation identifiée • Surveillance colorectale accrue endoscopique +++ • Dépistage précoce des lésions • Meilleur pronostic • Chirurgie colorectale prophylactique • Principalement pour la PAF • Jamais pour le Lynch • Dépistage affection extra-colique • Lynch : Endomètre +++ • PAF / MAP : lésions duodénales • PAF : tumeurs desmoïdes

  39. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Rectosigmoïdoscopie vers 10-12 ans • Puis tous les 2 ans si normal • En cas de polypes  coloscopie complète annuelle • Endoscoscopie haute à 20 ans • Normale  tous les 3 ans • Polypes  en fonction de la sévérité

  40. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Coloscopie + Chromoendoscopie dès 20 ans • 25 ans puis 30 ans si normal • Tous les 2 ans • Endoscopie haute à 25 ans • Normale  30 ans • Polypes  en fonction de la sévérité • 1 consultation dermatologique

  41. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC • Coloscopie + Chromo-endoscopie dès 20-25 ans • Tous les 2 ans si normale • Plus fréquemment en cas d’adénomes

  42. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC

  43. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC • Coloscopie + Chromo-endoscopie dès 20-25 ans • Tous les 2 ans si normale • Plus fréquemment en cas d’adénomes • Gynécologie à partir de 35-40 ans • Examen clinique, aspiration, biopsie • Echographie pelvienne • Autres cancers du spectre ?

  44. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC • Registre Lynch : 1069 Mutés, 1146 Sains • 61% des décès par cancer : pas CCR ni endomètre

  45. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis– Sd HNPCC

  46. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage –Chirurgie -Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC

  47. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage –Chirurgie -Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • Coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale • Colectomie totale avec anastomose iléo-rectale

  48. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage –Chirurgie -Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC AnatomoseIléo-Anale • PAF avec polypesrectaux > 20 (pour certains > 5) • PAF profuse (> 1000 polypes) • PAF avec cancer colique (TME + curagecolique) • PAF avec cancer du rectum > 1 cm de la lignepectinée • PAF avec polype rectal en dysplasiesévèreou > 3 cm • ATCD familial de tumeurdesmoide ?? • PAF chez un patient de plus de 40 ans • PAF chez un patient dont la surveillance du rectum sera difficile Surveillance annuelle +++

  49. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage –Chirurgie -Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC AnatomoseIléo-Rectale • PAF avec atteinte modérée (< 1000 polypes), moins de 5 polypes rectaux, patient acceptant le risque et la surveillance • Entre 6 et 19 polypes rectaux : discussion • Femme en âge de procréer • PAF avec cancer colique métastasé Garder la charnière recto-sigmoïdienne Surveillance annuelle +++

  50. Introduction– Génétique – Phénotype - Dépistage –Chirurgie -Conclusion PAF – MUTYH AssociatedPolyposis – Sd HNPCC • ILEOSTOMIE TERMINALE • Cancer du bas rectum < 1 cm de la lignepectinée • Indication d'AIAmaisfonctionsphinctériennedéplorable • Refus du patient de l'anastomoseiléo-anale • PAF avec ATCD de résection du grêle • Iléostomie continente ?

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