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Juliana Bertoli da Silva Dez/2006

1 Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS. ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DOS PROCESSOS DE REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS E LICENCIAMENTO DE IMPORTAÇÃO. Juliana Bertoli da Silva Dez/2006.

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Juliana Bertoli da Silva Dez/2006

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  1. 1 Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DOS PROCESSOS DE REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS E LICENCIAMENTO DE IMPORTAÇÃO Juliana Bertoli da Silva Dez/2006

  2. Exigências mais comuns (01/06 a 08/06) Objetivos: Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de registro de produtos biológicos Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela Anvisa Melhorar o entendimento da legislação sanitária Diminuir o nº de itens por exigência, agilizando a análise de processos

  3. Exigências mais comuns (01/06 a 08/06) • Foram analisadas, aleatoriamente, exigências elaboradas para registro e renovação de registro de produtos biológicos pelos especialistas da área da ANVISA no período de 01/06 a 08/06

  4. Índice • 1. Introdução • 2. Documentos Gerais • 3. Relatório Técnico • 4. Bula • 5. Rotulagem • 6. Relatório de Experimentação Terapêutica • 7. Relatório de Pós-comercialização • 8. Estudo de Estabilidade • 9. Produção e Controle de qualidade • 10. Hemoderivados • 11. Vacinas • 12. Renovação de Registro • 13. Licenciamento de Importação • 14. Considerações Finais

  5. 1. Introdução O que são Produtos Biológicos? • Medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal • Medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos

  6. Introdução: O que é registrado como medicamento Biológico no Brasil? 1. Vacinas 2. Soros Hiperimunes 3. Hemoderivados 4. Biomedicamentos: derivados de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal, procedimentos biotecnológicos 5. Anticorpos monoclonais 6.Medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos 7. Probióticos 8. Alérgenos

  7. 1.Introdução: Arcabouço normativo para o registro de Produtos Biológicos RDC 46/00 HEMODERIVADOS Lei 6360/76 Dec. 79094/77 RDC 140/03 BULA RDC 233/05 ALERGÊNICOS RDC 315/05 REGISTRO RDC 333/03 RDC 168/02 ROTULAGEM RDC 323/03 PROBIÓTICOS RDC 350/05 IMPORTAÇÃO RDC 274/04 GANGLIOSÍDEOS RDC 234/05 CONTROLE QUALIDADE Portaria 174/96 SOROS Antivenenos, antitóxicos e antirábicos RDC 210/03 BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO

  8. 1. Introdução: Registro de Produtos Biológicos Medicamento Biológico Medicamento Biológico Medicamento Biológico Novo Produto Biológico Granel Embalagem primária Terminado

  9. 2. Documentos Gerais: Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) • Enviar cópia do CBPF válido, expedido pela Anvisa/MS, do pedido para esse fim, referente à empresa detentora do registro, no caso de produtos fabricados no Brasil ou importados. • Enviar cópia do CBPF, ou documento equivalente, expedido pela Autoridade Sanitária do país de fabricação do(s) -------------------------, conforme item 9.2, do capítulo II, da RDC 315/2005. • Enviar cópia do CBPF válido expedido pela Anvisa/MS, do pedido para esse fim, referente à empresa fabricante do(s) ------------------------------, no caso de produtos fabricados no Brasil ou importados.

  10. 2. Documentos Gerais: Comprovante de Registro Comprovante de Registro no país de fabricação do Produto Biológico Terminado ou do país que registrou o produto de acordo com o item 7 do Capítulo II da RDC 315/05, acompanhado da respectiva bula original e traduzida, aprovada pela Autoridade Sanitária Competente do país que concedeu o registro.

  11. 2. Documentos Gerais: Código de Barra (GTIN) Enviar código de barra (GTIN) para TODAS AS APRESENTAÇÕES (Registro e Renovação)

  12. 2. Documentos Gerais: Encefalopatia Espongiforme Transmissível RDC 305/02 Classificação conforme categoria do tecido/fluido de animais ruminantes e o risco geográfico. Respeitar as proibições descritas no artigo 1° Para todas as substancias utilizadas no processo de fabricação ou composição do produto final (ex. meios de cultura, ácido esteárico) RDC 68/ 03 Apresentar as informações integrantes dos quadros Q1e Q2. Apresentar os Certificados atualizados conforme descritos no quadro Q3: -CBPF do fabricante; -Certificado Veterinário Internacional; -Certificado de Conformidade – Farmacopéia Européia. ATUALIZADOS

  13. 2. Principais substâncias derivadas de ruminantes, tendo como referência a Farmacopéia Européia • Ácido esteárico • Ácido oléico • Ágar • Albumina bovina • Catalase • Colágeno • Digerido pancreático • Estearato de cálcio • Estearato de magnésio • Gelatina (inclusive cápsulas) • Glicerol • Lipoproteína • Peptona • Polisorbato (SPAN e TWEEN) • Tripsina • Trombina • Estearina • Fibras de colágeno Ficam excluídas das restrições os produtos derivados do leite e lã obtida de animais vivos.

  14. 3. Relatório Técnico • Cuidados de armazenagem e procedimentos utilizados durante o transporte do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto biológico em sua embalagem primária e do produto biológico terminado, quando for o caso, bem como as formas de acondicionamento e condições a serem mantidas para garantir a qualidade do produto.  • Documentação de validação dos procedimentos de transporte do produto biológico em sua embalagem primária e do produto biológico terminado.  • Anexar uma declaração da empresa de que o armazenamento e transporte atendem aos requisitos da cadeia de frio (produto termolábil). 

  15. 3. Relatório Técnico - Hemoderivados • Relatório do Processo de Inativação viral e a respectiva documentação de validação.  • Relatório dos processos de controle de qualidade (sorologia e PCR) realizados com a matéria-prima (unidades de plasma, mini-pool e lotes de fracionamento) e a respectiva documentação de validação. 

  16. 4. Bula –RDC 140/03 Enviar modelo de texto de bula, seguindo a seqüência do conteúdo: I) Identificação do medicamento; II) Informações ao paciente; III) Informações técnicas aos profissionais de saúde; IV) Dizeres legais, conforme art. 2° da RDC 140/2003. As informações contidas no texto de bula devem estar de acordo com a bula aprovada pela Autoridade Sanitária do país de origem, com o Relatório Técnico do produto e com os estudos clínicos (indicações e reações adversas).

  17. 5. Rotulagem – RDC 333/03 Adequar as embalagens dos medicamentos, conforme RDC 333/2003 A incapacidade técnica de se fazer constar todas as informações na embalagem primária, previstas na RDC 333/03, deve ser justificada a ANVISA

  18. 6. Relatório de Experimentação Terapêutica • Os dados devem estar organizados nas seguintes seções: • Estudos pré-clínicos:  • TOXICOLOGIA GERAL • TOXICOLOGIA ESPECÍFICA: SUB-AGUDA, CRONICA, REPRODUTIVA (quando aplicável) • ESTUDOS FARMACODINAMICOS (INCLUINDO ESTUDOS MICROBIOLOGICOS) • ATIVIDADE MUTAGENICA • POTENCIAL ONCOGENICO

  19. 6. Relatório de Experimentação Terapêutica • Os dados devem estar organizados nas seguintes seções: • Estudos Clínicos  • a) Estudos Clínicos Fase I  • b) Estudos Clínicos Fase II  • c) Estudos Clínicos Fase III  • ESTUDOS EM POPULAÇOES ESPECIAIS – quando aplicável

  20. 7. Relatório de Pós-comercialização • A empresa deve enviar os estudos de Pós-comercialização (relatório de farmacovigilância) atualizados, realizados nos países onde já há registro e comercialização do produto (REGISTRO E RENOVAÇÃO) • Estudos realizados no Brasil, em qualquer uma das fases, deverão ser apresentados acompanhados de declaração do estágio atual da pesquisa pelo grupo responsável 

  21. 8. Estudo de Estabilidade • Descrição dos estudos de estabilidade do Produto Biológico Terminado, compatíveis com o prazo de validade solicitado: • Mínimo 03 lotes do produto, • Concentração, • Forma farmacêutica, • Acondicionamento primário e • Condições ambientais ideais para armazenamento e transporte do produto • Estabilidade após reconstituição (se aplicável) • Os dados dos estudos de estabilidade devem ser apresentados sob a forma de tabelas e gráficos. • Critérios internacionalmente estabelecidos: MERCOSUL e OMS. • Referências complementares: EMEA, ICH e FDA. 

  22. 9. Produção e Controle de Qualidade • Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes consecutivos, do Princípio Ativo na solicitação de registro de Medicamento Biológico, no caso, de Medicamento Biológico Novo de pelo menos 1 lote.  • Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes consecutivos, do Produto Biológico Terminado. 

  23. 10. Hemoderivados • Declaração da Origem do Plasma emitido pela Autoridade Sanitária Competente do país de fabricação do Hemoderivado  • Lista dos Centros de Coleta de Plasma autorizados pela Autoridade Sanitária competente do país de fabricação do Hemoderivado  • Relatórios de Validação dos Procedimentos de Inativação/Remoção Viral

  24. 10. Hemoderivados • 1. Métodos de inativação viral: • Pasteurização; • Aquecimento a seco; • Aquecimento úmido; • Tratamento por solvente e detergente. • 2. Remoção viral: • Nanofiltração; • Cromatografia de afinidade.

  25. 11. Vacinas • Informação administrativo-legal: lista dos países onde o produto já foi registrado e o resumo das características de aprovação; • Avaliação do risco do meio ambiente (se aplicável) • Diferença no processo de produção entre lotes clínicos pilotos e lotes de produção (se aplicável) • Demonstrar compatibilidade entre os componentes das vacinas combinadas ou conjugadas • Programas de estudo de estabilidade posterior ao registro • Vacinas combinadas e administração concomitante com outras vacinas

  26. 11. Vacinas Considerações especiais: • Vacinas atenuadas: avaliação de possível “sheeding” viral • Toxicidade de novas substancias incorporadas a formulação: adjuvantes, conservantes, aditivos • Adjuvantes: especificação, origem e estudos de farmacodinâmica e segurança

  27. 12. Renovação de Registro Comprovante de comercialização ou industrialização para todas as formas farmacêuticas do produto (pode ser um documento comprobatório da participação em licitações públicas) Código de barra GTIN para todas as apresentações

  28. 13. Licenciamento de Importação: Principais Causas de exigências A empresa deve enviar documento (p.ex. fluxograma de produção) relacionando o(s) número(s) do(s) lote(s) do princípio ativo com os lotes do produto acabado Documentação prevista na RDC 68/2003 atualizada e quadros Q1 e Q2 corretamente preenchidos

  29. 4) Principais causas de exigências referentes a RDC 68/2003 Identificação de produto: VACINA CONTRA RAIVA • Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI) • Polisorbato 80 • 2. Nome comercial: • Tween 80 • Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI) • Soro Fetal Bovino • Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI) • Vacina contra Raiva Correto 6. Tecidos/fluidos e categoria conforme anexo RDC 305/02 9. País (origem do tecido/célula):

  30. Quadro Q2 RDC 68/2003

  31. 13. Licenciamento de Importação:Procedimento 2. Hemoderivados • 1. Protocolo resumido de produção do produto • 2. Declaração de origem do plasma (país), emitido pelo fabricante do produto;  • 3. Certificado de liberação da sorologia do plasma, emitido pelo fabricante;  • 4. Certificado de análise de controle de qualidade do produto acabado (terminado), semi-elaborado e a granel, emitido pelo fabricante;  • 5. Certificado de liberação do lote do produto acabado (terminado), emitido pela Autoridade Sanitária do país de fabricação.  RDC 350/05

  32. 13. Licenciamento de Importação: Procedimento 2A. Produtos Biológicos • 1. Protocolo resumido de produção (OMS) • 2. Certificado de análise do princípio ativo • 3. Certificado de análise do produto acabado • 4. Certificado de liberação do lote pela Autoridade Sanitária do país de fabricação • Justificativa da não emissão do certificado • Certificado de liberação do lote emitido pelo fabricante (imunobiológicos) • Certificado de BPF do fabricante (imunobiológicos) • Documentos técnicos do Hemoderivado utilizado como estabilizante: • a) declaração de origem do plasma utilizado  • b) certificado de análise do controle de qualidade do plasma utilizado  • c) certificado de liberação da sorologia do plasma utilizado RDC 350/05

  33. 14. Considerações Finais • A qualquer momento, a ANVISA poderá solicitar à empresa mais informações sobre a produção, controle de qualidade e estudos clínicos/farmacovigilância com o produto.

  34. Missão: Proteger e promover a saúde da população garantindo a SEGURANÇA e EFICÁCIA dos produtos e serviços em saúde pública.

  35. Obrigada pela atenção !!! produtos.biologicos@anvisa.gov.br SEPN 515, Bl.B - Edifício Ômega (61) 3448.1212 CEP 70.770-502 Brasília - DF

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