Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas

1. Grupo de Farmacologia Departamento de Ciências Fisiológicas Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas Thomaz A. A. Rocha e Silva 2010 thomaz.silva@fcmscsp.edu.br

2. O que são? Disfunções somáticas provocadas por perda seletiva de neurônios do sistema nervoso central.

3. Quais são as principais? • Parkinson; • Alzheimer; • Huntington; • Esclerose múltipla; • Esclerose lateral amiotrófica (Doença de Gehrig); • Demência frontolateral (Doença de Pick) • Denças causadas por príons

4. Origem da degeneração • Vulnerabilidade seletiva; • Predisposição genética; • Fatores ambientais; • Excitotoxicidade; • Déficit metabólico; • Estresse oxidativo; Parkinson / Huntington Alzheimer http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/paraquato/imagens/parkinson004.jpg http://www.apodi.info/bbc/cerebro_alzheimer.jpg

5. Origem da degeneração • Predisposição genética; • Parkinson: • Sinucleína (sinapse) • Parquina (hidrolase de ubiquitina) • UCHL1 (atua aux. degeneração via ubiquitina) • DJ-1 (resposta ao estresse)

6. Origem da degeneração • Predisposição genética; • Alzheimer: • Proteína precursora amilóide (PPA); • Pré-senilinas (processadoras da PPA); • Apolipoproteína E.

7. Origem da degeneração • Fatores ambientais; • Infecções; • Toxinas; • Lesões;.

8. Origem da degeneração • Excitotoxicidade: receptores glutamato Não-NMDA NMDA Na+ Na+ Ca+ Ativação de proteínas Processos intracelulares tóxicos

10. Origem da degeneração • Déficit metabólico http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif

11. Origem da degeneração O2.- • Estresse oxidativo http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/images/596electransport.gif

12. Origem da degeneração • Estresse oxidativo MAO DOPA DOPAC Fe H2O2 OH. + OH-

13. Abordagens terapêuticas • Aumento dos neurotransmissores depletados • Controle dos neurotransmissores aumentados • Neuroproteção

14. Doença de Alzheimer Esquecimentos progresssivos e persistentes Dificuldade de pensamento abstrato Desorientação Dificuldade em fazer tarefas comuns Perda de julgamento Mudanças de personalidade

15. Doença de Alzheimer

16. Doença de Alzheimer

17. Doença de Alzheimer

18. Doença de Alzheimer

19. Doença de Alzheimer

20. Doença de Alzheimer

21. Doença de Alzheimer Proteína transportadora de lipídeos

22. Doença de Alzheimer Fonte: Anatomia Patológica UNICAMP

23. Doença de Alzheimer Receptor M2 Receptores M1, M2, M5 ou Nn

24. Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase • Fisostigmina • Melhorias transitórias suaves • Uso limitado: • Curta meia vida; • Efeitos colinérgicos sistêmicos.

25. Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase • Tacrina • Efeitos positivos em parâmetros de memória • Efeitos colaterais limitam a dose: • Cólica • Anorexia • Diarréia • Vômitos • Hepatotoxicidade • Pouco usada

26. Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase • Donepezil • Ação específica em AChE do SNC; • Melhoras no escore cognitivo; • Meia vida longa – dose única diária. • Rivastigmina* e galantamina • Graus semelhantes de memória; • Duas doses diárias; • * Dissociação entre meia vida de eliminação e de dissociação. • As três possuem EC mais brandos que a tacrina, sem hepatotoxicidade.

27. Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase

28. Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase • Efeitos colaterais: • gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida; • (2) cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia; • (3) outros sintomas como tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção brônquica.

29. Doença de Alzheimer – Fármacos antagonistas NMDA • Memantina • Redução da excitotoxicidade • Efeitos colaterais leves e reversíveis.

30. Doença de Parkinson Vias dopaminérgicas

31. Doença de Parkinson Normal

32. Doença de Parkinson Córtex cerebral Tálamo AV/VL D1 D2 GPe STN SNpc Gpi/SNpr Doença

33. BHE Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa

34. Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa • Rápida absorção; • Cmáx de 0,5 a 2hs; • ½ vida curta (1-3hs); • Duração de 6 a 8 hs • Passagem BHE: transportadores;

35. BHE Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa 99% • Efeitos colaterais: • Hipotensão • Arritmias • Desconforto gastrointestinal

36. Doença de Parkinson – Fármacos inibidores da DAA • Carbidopa • Associada à levodopa • 25 a100mg, 3-4x/dia: Plasma Levodopa DAA Dopamina

37. [ ] t Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa • Efeitos colaterais: • Rigidez e acinesia na diminuição (“exaustão”) • Discinesia no aumento • Efeito liga/desliga 1h

38. Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina • Levodopa • Outros efeitos: • Alucinações • Náuseas • Confusão

39. Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT

40. Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT • Tolcapona e entacapona: • Utilizados na redução da “exaustão”

41. Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT • Tolcapona: • Meia vida longa; • Inibição central e periférica; • Efeito colateral: hepatotoxicidade: administrar apenas em refratários e com acompanhamento.

42. Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT • Entacapona: • Meia vida curta; • Inibição periférica; • Administração junto com esquema levodopa/carbidopa; • Efeito colateral: náuseas, hipotensão e alucinações; • Sem hepatotoxicidade.

43. Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da DAA e COMT • Levodopa MAO DOPA DOPAC Fe H2O2 OH. + OH- ↑Levodopa → ↑DOPA → ↑EROs

44. BHE Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B • Seliginina irreversível

45. Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B Seliginina – ação neuroprotetora X MAO DOPA DOPAC Fe X H2O2 X OH. + OH-

46. Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B Seliginina – efeitos colaterais degradação Anfetamina Metanfetamina

47. Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D • Receptores (metabotrópicos): • Estimulatórios: • D1 • D5 • Inibitórios: • D2 • D3 • D4

48. Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D • Bromocriptina, pergolida – derivados do ergot; • Ropinirol e pramipexol – sintéticos. • Inicialmente utilizados como coadjuvantes à levodopa; • Boa absorção e distribuição; • MAIOR DURAÇÃO – 8 a 24 hs: supressão do efeito liga/desliga; • Todos podem ocasionar hipotensão, confusão e alucinações.

49. Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D • Bromocriptina: • Agonistas D2 totais; • Agonistas D1 parciais; • Pergolida: • Agonista de ambos; Efeitos colaterais adicionais: náuseas e fadiga.

50. Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D • Ropirinol e pramipexol: • Agonistas D2 ; • Nenhuma atividade em D1 Efeito colateral sistêmico: sonolência. Boa tolerabilidade: cada vez mais são fármacos de escolha para estágios iniciais.