"POLIMORFISMO GENÉTICO RELACIONADO CON LA OBESIDAD. PRIMER COHORTE DE POBLACIÓN ARGENTINA".

1. "POLIMORFISMO GENÉTICO RELACIONADO CON LA OBESIDAD. PRIMER COHORTE DE POBLACIÓN ARGENTINA". Beca Ramón Carrillo Arturo Oñativia de perfeccionamiento Concurso 2008   Becario: Perés Silvia Daniela Amanda Director de beca: Dr. Levalle Oscar Hospital de Infecciosas “Dr. Francisco Javier Muñiz”

2. Sistema fibrinolítico tPA PLASMINOGENO PLASMINA Célula endotelial PAI-1 MALLA DE FIBRINA

3. PAI-1 Remodelación tisular Desarrollo del adipocito Desarrollo de insulino-resistencia/sensibilidad Migración celular Principal inhibidor del sistema fibrinolítico

4. PAI-1 Macrófago SÍntesis de PAI-1 Célula endotelial hepatocito Adipocito Cel muscular lisa

5. PAI-1 Polimorfismos genéticos Obesidad Alcohol Ritmo circadiano Actividad fÍsica Lípidos sanguineos Ácidos grasos Hormonas sexuales Insulino resistencia Respuesta de fase aguda Sistema Renina-angiotensina Hoekstra et al, Thromb Haemost 2004

6. Geneticpolymorphism

7. Geneticpolymorphism

8. 4G/5G PAI-1 POLYMORPHISM Regulatory region Transcription 5´ 3´ PROMOTER EXON 1-9 PAI-1 Gene

9. Polymerase G G G G G 5´ 3´ PROMOTER EXON 1-9 ARNm

10. Transcriptional activator Represor protein Polymerase G G G G G 5´ 3´ PROMOTER EXON 1-9 ARNm

11. Transcriptional activator Represor protein Polymerase G G G G G 5´ 3´ PROMOTER EXON 1-9 ARNm

12. OBJETIVOS DE LA BECA Objetivos generales • Estudiar la relación entre el polimorfismo 4G/5G del PAI-1 y la obesidad en una población normopeso y otra obesa. Objetivos específicos • Estimar de frecuencia alélica y genotípica • Comprobar el cumplimiento del principio de equilibrio de Hardy- Weinberg. • Establecer el grado de contribución del polimorfismo a la variación del índice de masa corporal. • Definir el modelo de herencia (modelo dominante, codominante, recesivo o aditivo). • Cuantificar la magnitud de la asociación entre el polimorfismo y la obesidad. • Definir subgrupos de individuos con riesgos diferentes.

13. METODOLÓGICA-1 • Se estudiaron 136 adultos consecutivos: • 67 sujetos normopeso o delgados - IMC <25 kg/m2 (grupo control). • 69 sujetos IMC>30 kg/m2 (grupo obesos). • Se excluyeron del estudio: • Pacientes con sobrepeso: IMC entre 25-30 Kg/m2. • Pacientes menores de 21 años. • Pacientes con otras patologías en estudio o conocidas. • Pacientes bajo cualquier tipo de tratamiento. • Pacientes de otras nacionalidades

14. METODOLÓGICA-2 Datos clínicos: • Sexo • Edad • Índice de Masa Corporal (IMC) • Tiempo evolución de la obesidad • Antecedentes familiares de obesidad • Perímetro de cintura

15. Se rzó:Estudios de laboratorio Polimorfismo 4G/5G del PAI-1: PCR-RFLP Perfil metabólico: Glucosa: glucosa oxidasa (Roche Diagnostic). Insulina: ECLIA (Electroquimioluminiscencia)) Triglicéridos, colesterol total y colesterol HDL: Método enzimático (Roche Diagnostics). Colesterol LDL: Método enzimático con pre-tratamiento de la muestra (Roche Diagnostics). METODOLÓGICA-3

16. METODOLÓGICA-4 Análisis de los resultados. • Base de datos • Procesamiento de datos - programa estadístico SPSS versión 16.0 para Windows (SPSS, USA).

17. 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 4G/5G 4G/4G Resultados-1 Frecuencia genotípicay alélicas. obeso normopeso Porcentaje Porcentaje 5G/5G 4G/5G 4G/4G 5G/5G • La frecuencia de los genotipos en el grupo control (x2=0.996,), grupo obesos (x2=0.792,) y en el total de los pacientes (x2=0.8018,) se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg (p>0.1).

18. Resultados-2 • Con el número de pacientes estudiados hasta el momento no existiría una relación entre el polimorfismo 4G/5G PAI-1 o la presencia del alelo 4G y obesidad. • El número de muestras estudiadas hasta el momento es pequeño para dividir en sub-grupos de individuos con riesgos diferentes y aplicar test estadísticos.

19. Resultados-3 • En los últimos 10 años se ha experimentado una explosión de artículos científicos que informan asociaciones entre polimorfismos genéticos y enfermedades. Sin embargo, se ha tendido a publicar solo las asociaciones genéticas positivas, con lo cual inevitablemente se han creado bias en este tipo de publicaciones. De hecho es extremadamente difícil que un estudio de asociación genética con resultados negativos pase por el tamiz de editores y revisores. Otros cientos de investigadores gastarán tiempo y recursos en ensayos realizados pero no publicados. Nuestro trabajo requiere aumentar la población estudiada hasta llegar al número de sujetos necesarios con el poder estadístico adecuado, para mostrar si la asociación existe o no. Pero en cualquiera de los dos casos, será un aporte importante al estudio del flagelo de la obesidad y sus posibles tratamientos.

20. Equipo de trabajo: • Dr. Levalle Oscar, Jefe División Endocrinología, Hospital C. Durand. • Dra. Graffigna Mabel, Médica, División Endocrinología, Hospital C. Durand. • Dra. Belli Susana, Médica, División Endocrinología, Hospital C. Durand. • Dra. Gabriela de Larrañaga, Bioquímica, a cargo del Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz. • Dra. Laura Fontana, Bioquímica, Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz. • Analía Lucero, Tec. en análisis Clínicos, Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, Hospital Muñiz. • Dr. Norberto Gómez, Bioquímico, Jefe de la Sección Bioquímica, Hospital Muñiz. • Dra. Beatriz Alonso, Bioquímica, Jefa del Departamento de Diagnóstico y Tratamiento, Hospital Muñiz.