IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓW

1. Jan Żeromski Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej A.M. w Poznaniu IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓW

2. OMAWIANE ZAGADNIENIA • Podstawy immunogenetyki • Antygeny zgodności tkankowej i ich rola w transplantacjach • Rodzaje przeszczepów • Mechanizmy i tempo odrzutu przeszczepu • Zapobieganie odrzutowi • Reakcja przeszczepu p-ko gospodarzowi (GvH)

3. GŁÓWNY KOMPLEKS ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC) • Znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6 • Obejmuje 3 regiony: klasę 1a (loci A,B,C), klasę Ib (loci E,F,G),klasę II (loci DR,DQ,DP) klasę III (loci genów kodujących C, TNF, HSP) • Geny klas Ia i II są wysoce polimorficzne w przeciwieństwie do genów klas 1b i III, • Polimorfizm oznacza obecność licznych alleli, tzn. genów kodujących różne antygeny MHC, znajdujących się w tym samym locus

4. ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC) • Są to antygeny powierzchniowe, obecne na wszystkich komórkach (klasa 1a) i na komórkach układu immunologicznego (kom. prezentujące antygen-APC, limfocyty B, aktywowane limfocytyT, monocyty/makrofagi) (klasa II) • Są celem w reakcji odrzutu • Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypach • Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominująca

5. ANTYGENY MAŁEGO KOMPLEKSU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ • Są to substancje grupowe krwi, antygeny tkankowe i narządowe, stałe składowe komórek i inne (np. antygen Y mężczyzn) • Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w mniejszym stopniu • Brak zgodności wielu małych antygenów może prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna zgodność w obrębie antygenów MHC między dawcą i biorcą

6. RODZAJE PRZESZCZEPÓW • Autologiczny (autograft) - u tego samego osobnika: z jednego miejsca na drugie • Izogeniczny (izograft) – w obrębie bliźniąt jednojajowych • Allogeniczny (allograft lub homograft) – między różnymi osobnikami tego samego gatunku • Ksenogeniczny (ksenograft) – między osobnikami różnych gatunków

7. PRZESZCZEP ALLOGENICZNY-PREZENTACJA BEZPOŚREDNIA ANTYGENU • Czynne antygeny – molekuły układu MHC • Liczba klonów limfocytów T odpowiadających na obce cząsteczki MHC jest 100 x większa niż na inne Ag białkowe • Przyczyna – tylko kombinacje MHC-peptyd są rozpoznawane przez kom. T a mnogość peptydów rzutuje na liczbę pobudzonych klonów kom. T („puste” MHC nie są rozpoznawane) • Prezentacja bezpośrednia – przez APC dawcy obecne w przeszczepie

8. PRZESZCZEP ALLOGENICZNY – PREZENTACJA POŚREDNIA ANTYGENU • Prezentacja pośrednia – przez APC biorcy • APC biorcy mogą wnikać do przeszczepu lub prezentować alloantygeny uzyskane na drodze krwi • Jest częstsza niż bezpośrednia, zwłaszcza gdy w przeszczepie nie ma kom. APC dawcy lub gdy brak jest w nim antygenów MHC klasy II • Uważa się, że u człowieka prezentacja pośrednia warunkuje odrzut przewlekły

9. MECHANIZMY ODRZUTU • Zależą od stopnia niezgodności genetycznej między dawcą i biorcą • Kluczową rolę odgrywają limfocyty T • Pod względem molekularnym reakcja odrzutu jest wynikiem interakcji receptora dla antygenu (TCR) i MHC • Molekuły MHC przeszczepu i gospodarza prezentują różne peptydy, co indukuje odpowiedź immunologiczną • Limfocyty T mogą rozpoznawać i reagować bezpośrednio z obcymi molekułami MHC

10. SZYBKOŚĆ ODRZUTU PRZESZCZEPU • Odrzut nadostry – przeciwciała przeciw antygenom HLA i subst.grupowym ABO krwi (godziny-dni) • Odrzut ostry – limfocyty T (dni-tygodnie) • Odrzut przewlekły – różne czynniki jak: kompleksy immunologiczne, zarastanie naczyń, włóknienie (miesiące-lata)

11. SPOSOBY DZIAŁANIA PRZECIWCIAŁ W REAKCJI ODRZUTU PRZESZCZEPU • Przez uszkodzenie śródbłonków naczyniowych w wyniku aktywacji dopełniacza (C) • Przez indukcję reakcji ADCC • Przez nasilenie odczynu zapalnego wskutek uwolnienia składowych C (C3a i C5a – anafilatoksyny) • Przez aktywację układu krzepnięcia

12. CZYNNIKI WARUNKUJĄCE LOSY PRZESZCZEPU • Stopień niezgodności antygenowej dawcy i biorcy • Nasilenie odpowiedzi immunologicznej biorcy przeciw przeszczepowi • Stan biologiczny przeszczepu • Terapia immunosupresyjna • Choroba podstawowa biorcy

13. ODRZUT PRZEWLEKŁY JEST CZĘSTSZY KIEDY: • Pacjent miał uprzednio epizody ostrego odrzutu • Liczba zgodnych antygenów HLA jest niska • Pacjent otrzymał za małą dawkę immunosupresji • Biorca ma nadciśnienie • Biorca pali dużo papierosów i/lub ma hiperlipidemię • Czas przechowywania przeszczepu był zbyt długi • Istnieje zakażenie wirusem cytomegalii

14. REAKCJA PRZESZCZEPU PRZECIW GOSPODARZOWI (GRAFT VS. HOST – GVH) • Jest powikłaniem przeszczepów szpiku • Jest spowodowana obecnością alloreaktywnych limfocytów T w grafcie • Można jej uniknąć przez staranny dobór dawcy, usunięcie dojrzałych limfocytów T z przeszczepu i immunosupresję • Manifestuje się przez znaczny wzrost różnych cytokin w surowicy pacjenta (IFN-, TNF, IL-1, IL-2, IL-4)

15. PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW KSENOGENICZNYCH • Główne zalety to dostępność narządów • Małpy są pozornie najlepszymi dawcami dla człowieka ale istnieje ryzyko transferu retrowirusów w przeszczepie • Świnie są obecnie przedmiotem intensywnych badań ze względu na podobną wielkość narządów i erytrocytów • Główny problem to obecność u człowieka przeciwciał naturalnych p-ko antygenom zwierzęcym powodujących odrzucanie nadostre

16. PŁÓD W MACICY MATKI TO PRZESZCZEP ALLOGENICZNY • Przyczyna – obce antygeny MHC ojca • Brak odrzutu: a) brak antygenów MHC klasy I i II na komórkach trofoblastu, 2)immunosupresja hormonalna, 3)bariery fizyczne • Duże różnice genetyczne między matką a płodem są korzystne dla płodu (większa liczba alleli MHC to lepsza obrona przed drobnoustrojami – większe możliwości ich rozpoznawania przez układ odpornościowy)

17. Dziękuję za uwagę