ENDOCRINOLOGIA

1. ENDOCRINOLOGIA Tiroide Paratiroidi Ipofisi Surrenali

2. Anatomia della tiroide • 2 lobi, 1 istmo, peso 15-20 gr. • Deriva dal dotto tireoglosso, il cui residuo può dare nel 15% dei casi il lobo piramidale (struttura contigua all’istmo tiroideo, non solitamente evidenziabile)

3. Istologia • Stroma connettivale • Parenchima follicolo di 15-20 : sferico, circondato da una membrana basale con uno strato di cellule epiteliali e qualche cellula parafollicolare (cellule C) che secerne calcitonina. Le cellule parafollicolari sono cuboidali in stato di riposo, e cilindriche quando sono attive. • Nei follicoli o acini è contenuta la colloide, deposito di tireoglobulina* in quantità sufficienti per circa 100 giorni * favorisce la iodazione, sintetizza e immagazzina gli ormoni tiroidei

4. TIROIDE • La tiroide è unica, tra le ghiandole endocrine per 2 motivi: • mantiene un abbondante deposito di ormone • richiede iodio per la sintesi ormonale

5. TIROIDE: gli ormoni tiroidei • Produce la L-tiroxina o tetraiodo-L-tironina (T4) e la triiodo-L-tironina (T3), ormoni indispensabili per lo sviluppo fetale e molti processi metabolici • I numeri 3 e 4indicano il numero di atomi di iodio presenti • Dopo la sintesi sono immessi nel circolo ematico, dove viaggiano principalmente legati a proteine plasmatiche: la TBG (Thyroxine Binding Globulin) ne lega il 75%, il resto è legato all'albumina e alla prealbumina

6. TIROIDE: gli ormoni tiroidei • la T4rappresenta il 90% del totale degli ormoni tiroidei, e la sua emivita è relativamente elevata (6 giorni), contro 1 giorno per T3 • la T4 viene convertita in parte in T3 per esplicare i suoi effetti • la T3 è la forma più attiva dell'ormone, avendo un'affinità 10 volte maggiore per il recettore degli ormoni tiroidei

7. TIROIDE: gli ormoni tiroidei • Una piccola quota (circa lo 0,03% di T4 e lo 0,3% di T3) viaggia come ormone libero, le cosiddette fT4 e fT3 (f=free, cioè libere), che rappresentano la frazione fisiologicamente attiva, cioè capace di legarsi al proprio recettore

8. Malattie della tiroide • Alterazioni qualitative e quantitative della secrezione ormonale • Ingrandimento della tiroide (gozzo) • Entrambe le condizioni

9. Malattie della tiroide Insufficiente secrezione ormonale Secrezione eccessiva Ipotiroidismo o mixedema ipertiroidismo tireotossicosi Iperfunzione tiroidea ipometabolismo Eccesso di ormoni tiroidei circolanti ipermetabolismo

10. Metabolismo degli ormoni tiroidei dopamina Inibitori fisiologici ipotalamo somatostatina TRH (ormone tireotropina stimolante) Feedback negativo Ipofisi anteriore sangue TSH (ormone tireotropo) iodio T4 Tiroide + TBG T3 Thyroxine-binding globulin

11. Metabolismo dello iodio Apporto alimentare 500 grammi 0,5 mg/die-1 mg/die Tubo digerente ioduro Tiroide Concentrazione sino a 20-40 volte il valore plasmatico Pool di ioduro plasmatico 0,04-0,50 g/dl (emivita di 8 ore) Escrezione urinaria

12. Azione degli ormoni tiroidei • Influenzano: • la crescita e la maturazione dei tessuti • la respirazione cellulare • il consumo totale energetico • il ricambio di tutti i substrati, le vitamine e gli ormoni • Nello sviluppo fetale: • in particolare il sistema nervoso e scheletrico • gli ormoni materni non passano la placenta • il feto è in grado di secernere ormoni tiroidei dall’11a settimana di gestazione • la mancanza di ormoni tiroidei può portare a cretinismo

13. Azione degli ormoni tiroidei • SISTEMA CARDIOVASCOLARE: • con marcato effetto cronotropo (tachicardia) e inotropo ( gittata) sul cuore. Per cui nell’ipotiroidismo: bradicardia e  gettata • EFFETTI SISTEMICI: • gli ormoni tiroidei aumentano il numero di recettori per le catecolamine nelle cellule muscolari cardiache e ne amplificano l’azione post-recettoriale. Il blocco  annulla alcuni di questi effetti adrenergici

14. Azione degli ormoni tiroidei • EFFETTI POLMONARI: • gli ormoni tiroidei sono importanti per la normale azione dell’ipossia e dell’ipercapnia sui centri respiratori. Perciò nell’ipotiroidismo marcato si ha: ipoventilazione con ipossia e ipercapnia • EMOPOIESI: • con  eritropoiesi per  produzione di eritropoietina. Nell’ipotiroidismo vi può essere anemia.

15. Azione degli ormoni tiroidei • SISTEMA ENDOCRINO: • con  metabolismo e clearance di molti ormoni: cortisolo, PRL, GH, LH, FSH • SISTEMA SCHELETRICO: • con effetto stimolante sul turnover osseo e aumento sia della formazione che del riassorbimento. Per cui si può avere:  escrezione idrossiprolina con le urine,  calcemia. Inoltre  il tempo di latenza dei riflessi tendinei

16. Azione degli ormoni tiroidei a livello molecolare • TRASCRIZIONE RNA: • T3 e T4 si legano a specifici recettori intracellulari stimolando sia la trascrizione che la sintesi del RNA • TRASCRIZIONE PROTEICA: • T3 e T4 stimolano la sintesi di proteine interessate, come gli enzimi, in processi ossidativi

17. Azione degli ormoni tiroidei a livello molecolare • MEMBRANA CELLULARE: • T3 e T4 stimolano l’attività Na+- K+ ATP-asi che è legata al trasporto attraverso la membrana di Na+ e K+. Ciò aumenta l’utilizzazione di ATP • MITOCONDRI: • T3 e T4 si legano ai recettori specifici recettoriali con effetto ancora poco noto, ma che porta a  sintesi di ATP.

18. Effetti metabolici • grassisintesi e degradazione colesterolo • ( degradazione LDL  ipocolesterolemia) •  lipolisi FFA • CHO glicogenolisi e gluconeogenesi  iperglicemia •  fabbisogno insulinico nei diabetici

19. Prove dirette della funzione tiroidea • La prova più comunemente usata è la misurazione della captazione tiroidea di iodio radioattivo (131I) • La captazione varia inversamente alla concentrazione plasmatica di iodio e direttamente allo stato funzionale della tiroide

20. Gozzo semplice (non tossico) • Qualsiasi ingrandimento della ghiandola tiroidea che non derivi da un processo infiammatorio o neoplastico e che non sia inizialmente associato con tireotossicosi o mixedema • Gozzo endemico (oltre 10% della popolazione) • Gozzo sporadico

21. Eziologia • Deficit di iodio • Difetti ereditari della biosintesi ormonale • Ingestione di sostanze gozzigene (indotto da farmaci: p.e. acido aminosalicilico) • in Italia la causa più frequente è rappresentata dalla carenza iodica, ma non viene effettuata alcuna profilassi sistematica. E’ consentita la produzione e la vendita di sale da cucina addizionato con iodio, ma il suo consumo resta su base “volontaria”. Necessità di una azione di informazione e di convincimento

22. Quadro clinico • Le manifestazioni cliniche derivano unicamente dall’ingrandimento della tiroide (compressione e spostamento della trachea o dell’esofago) • Lo stato metabolico è normale • Nell’ipotiroidismo gozzigeno (nelle regioni dove il deficit di iodio è marcato) i sintomi causati dalla tireomegalia sono accompagnati da segni e sintomi di insufficienza ormonale

23. Terapia Eliminazione dei fattori esterni* che riducono la sintesi ormonale Somministrazione di dosi di ormone esogeno (levotiroxina) Approvvigionamento di sale e di acqua iodati Inibizione della secrezione di TSH Periodica somministrazione di soluzioni iniettabili di olio iodato Mettere a riposo la ghiandola tiroidea * i fattori gozzigeni più importanti

24. IPOTIROIDISMO • Insufficiente sintesi di ormone tiroideo • Cretinismo: quadro caratterizzato da un ipotiroidismo presente sin dalla nascita, che abbia determinato anomalie nello sviluppo • Mixedema: grave ipotiroidismo, nel quale l’accumulo di mucopolisaccaridi idrofilici nella sostanza fondamentale del derma e di altri tessuti, provoca l’ispessimento del volto e l’indurimento pastoso della pelle

25. Ipotiroidismo nel bambino durante l’accrescimento e cretinismo • Neonato: • ittero fisiologico prolungato • pianto rauco • stipsi • sonnolenza • difficoltà della nutrizione • Mesi successivi: • ritardo psicomotorio • tratti fisici tipici del cretinismo (bassa statura, lineamenti grossolani, protrusione della lingua, naso allargato e appiattito, sviluppo mentale compromesso) • Bambino più grande: • bassa statura • insorgenza tardiva della pubertà

26. Ipotiroidismo nell’adulto • Affaticamento • letargia • stipsi • intolleranza al freddo • rigidità • crampi muscolari • attività psicomotoria rallentata • incremento ponderale • diminuzione dell’appetito

27. Esami di laboratorio e terapia • TSH: esame più utile (aumentato nella forma tireopriva o in quella con gozzo; normale o indosabile nell’ipotiroidismo ipofisario o ipotalamico) •  T4 • La terapia prevede l’utilizzo della levotiroxina • Dose media giornaliera 125 g

28. Terapia • Nell’ipotiroidismo ipofisario o ipotalamico conclamato o fortemente sospetto • non si dovrebbe impostare la terapia sostitutiva prima di iniziare il trattamento con idrocortisone • Un aumento del metabolismo può far precipitare un’insufficienza surrenalica acuta • Pazienti con coma da mixedema e soggetti ipotiroidei in preparazione per interventi chirurgici di emergenza devono essere trattati prontamente

29. Tireotossicosi • Definizione: aspetti clinici, fisiologici e biochimici che insorgono quando l’organismo viene esposto a un eccesso di ormone tiroideo • La causa più comune di tireotossicosi è il morbo di Graves, ma l’elenco è lungo

30. Tireotossicosi • Morbo di Graves o tireotossicosi primitiva (gozzo diffuso tossico, morbo di Parry, morbo di Basedow) • Gozzo multinodulare tossico • Adenoma tossico (morbo di Plummer) • Tiroidite subacuta (tiroidite granulomatosa o a cellule giganti o di de Quervain) • Tiroidite cronica con tireotossicosi transitoria • Fase ipertiroidea della tiroidite di Hashimoto (gozzo linfoadenoideo) • Tireotossicosi factitia (non associata a ipertiroidismo, hamburger tireotossicosi, ingestione di framaci) • Rare forme di tireotossicosi: struma ovario, carcinoma tiroideo metastatico (follicolare), mola idatiforme, tumore ipofisario TSH-secernente

31. Manifestazioni della tireotossicosi • Nervosismo • Labilità emotiva • insonnia • Tremori • Evaquazioni frequenti • Sudorazione profusa • Intolleranza al caldo • Calo ponderale (appetito aumentato) • Difficoltà nel salire le scale • Oligomenorrea o amenorrea

32. Manifestazioni della tireotossicosi • Dispnea • Cardiopalmo • Nei pazienti più anziani peggioramento di un’angina pectoris preesistente o scompenso cardiaco • I sintomi neurologici dominano il quadro clinico nei giovani • Negli anziani i sintomi prevalenti sono quelli cardiovascolari e neuromuscolari

33. Morbo di Graves • Patologia relativamente frequente (60-80% delle tireotossicosi), che insorge in qualsiasi età, ma specialmente nel terzo e quarto decennio di vita • Il sesso femminile è più frequentemente colpito (fino a 10:1) • I fattori genetici rivestono un ruolo eziologico importante • La causa è sconosciuta: alterazione dei meccanismi omeostatici (presenza nel plasma di LATS, long-acting thyroid stimulator)

34. Morbo di Graves • Triade di manifestazioni principali: • ipertiroidismo associato a gozzo diffuso • oftalmopatia infiltrativa (esoftalmo) • dermopatia (mixedema localizzato o pretibiale, pelle a buccia d’arancia) • Interessamento cardiovascolare: • tachicardia sinusale • aritmie atriali (fibrillazione atriale) • soffi sistolici • Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca inspiegata o aritmie di origine atriale, dovrebbero essere valutati nel sospetto di una tireotossicosi

35. Terapia • La maggioranza dei soggetti può essere trattata con un farmaco tireostatico: metimazolo (Tapazole, alla dose di 5 mg ogni 4-6 ore) • Propranololo (Inderal) • Lo iodio radioattivo (131I) offre un mezzo relativamente semplice ed efficace per trattare la tireotossicosi (alle dosi usate non produce effetti cancerogeni o leucemogeni nei soggetti adulti)

36. Gozzo multinodulare tossico • E’ una patologia dell’anziano perché compare nel gozzo semplice datante da lungo tempo • Non è chiaro se esista un fattore che determina la progressione verso la fase tireotossica • Il passaggio da non tossico a tossico implica la comparsa di una autonomia funzionale (indipendenza dalla stimolazione di TSH) • Il quadro clinico differisce dal morbo di Graves • Quadro meno grave: prevalgono l’astenia e il deperimento • Lo iodio radioattivo rappresenta il trattamento di scelta

37. Adenoma tossico • Presenza di nodulo “caldo” con TSH soppresso. • Lo stato tireotossico insorge abitualmente in questo tipo di adenomi • Successivamente scompare la capacità funzionale dell’adenoma e alla scintigrafia compare un nodulo “freddo” (che può essere scambiato con un carcinoma)

38. Tiroidite subacuta • Eziologia virale (infezione delle vie respiratorie superiori) • Astenia, malessere, dolore a livello della tiroide o irradiato, febbre, sintomi della tireotossicosi • Dolorabilità e nodularità della tiroide • Inizialmente T3 e T4 elevati • TSH non dosabile • Aumento della VES • Efficace la somministrazione di glicocorticoidi • La malattia può perdurare per mesi, ma alla fine si ha il ripristino di una normale funzione tiroidea

39. Tiroidite cronica con tireotossicosi transitoria • Eziologia sconosciuta • Quadro istologico di tiroidite linfocitaria cronica diverso da quello della malattia di Hashimoto • Tiroide non dolente, fissa, solo moderatamente ingrandita • Concentrazioni elevate di ormoni tiroidei • Diagnosi: biopsia tiroidea

40. Tiroidite di Hashimoto • Patologia infiammatoria cronica di frequente riscontro (familiare?) • I fattori autoimmunitari rivestono un ruolo preminente • Prevalente nelle donne di mezza età • Il gozzo rappresenta la manifestazione più rilevante • Col procedere della malattia si manifesta l’insufficienza tiroidea (infiltrato linfocitario o di tessuto fibroso) • Le tiroiditi autoimmuni e tra queste la tiroidite di Hashimoto, costituiscono almeno il 90% dei casi di ipotiroidismo

41. Principali complicanze della tireotossicosi • Cardiopatia: • lavoro e gittata cardiaca risultano aumentati (l’insufficienza circolatoria può precipitare o aggravarsi) • Crisi tireotossica: • la tempesta o crisi tireotossica determina un aggravamento acuto della sintomatologia tireotossica

42. Metabolismo del calcio ed effetti sulla massa ossea • Il corpo umano adulto contiene in media da 1 a 2 kg di calcio • Il 98% si trova nello scheletro • Il calcio influenza la massa ossea a tutte le età, riducendo la perdita ossea attraverso la diminuzione dei livelli serici di paratormone (PTH)

43. Metabolismo del calcio Assorbimento intestinale del 50% dell’apporto 600-800 mg/die Con supplemento 800-1500 mg/die Riassorbimento osseo 250-500 mg/die Deposizione nella fase minerale ossea 250-500 mg/die Plasma 1-2 g Escrezione urinaria 50-300 mg/die Riassorbimento e neoformazione ossea: la quantità di calcio che esce è pari a quella assorbita Tratto gastroenterico endogeno 100-200 mg/die + 50% dell’apporto (250-750) Sudorazione fino a 100 mg/die

44. Livelli di assunzione raccomandati di calcio • 9-18 anni1300 mg/die • 19-50 anni 1000 mg/die • >50 anni 1200 mg/die • >65 anni 800 mg/die (dati europei) • Gravidanza e allattamento 1200 mg/die • Effetto combinato di introito di calcio ed esercizio fisico positivo sull’osso

45. Fonti di calcio • Le maggiori sorgenti di calcio nella dieta sono rappresentate da: • prodotti caseari (latte, yogurt, formaggi) • pesce (sardine) • alcuni vegetali • frutta • alcune acque minerali • supplementi di calcio (calciocarbonato)

46. Vitamina D • La 25-idrossivitamina D (25(OH)D): • è il maggior metabolita circolante • rappresenta la forma di deposito della vitamina D • Favorisce: • l’assorbimento intestinale del calcio • la mineralizzazione della matrice ossea

47. Deficit di vitamina D • Un cronico e severo deficit di vitamina D con livelli sierici determina rachitismo nei bambini e osteomalacia caratterizzate da: • ridotta mineralizzazione della matrice ossea • aumento del volume osteoide • Il deficit di vitamina D è frequente negli anziani, soprattutto negli istituzionalizzati

48. La vitamina D non è una vitamina, ma un ormone pro-steroide biologicamente inerte fino a che non viene metabolizzato Cute(steroidi precursori) pre-vitamina D Raggi ultravioletti Fegato metabolizzata a 25(OH)D Rene metabolizzata a 1,25 diidrossivitamina D 1,25(OH)2D Effetti biologici

49. Principali cause di deficit di vitamina D • Ridotta idrossilazione a livello renale • Scarsa nutrizione • Ridotta esposizione al sole • Declino della sintesi cutanea della vitamina D

50. Vitamina D e osso • La maggiore sorgente di vitamina D è la pelle • La vitamina D è presente anche in un numero limitato di cibi: • pesci grassi (salmone, sardine, tonno) • oli derivati da pesci grassi • fegato • uova • funghi selvatici