Udredning af hyperandrogenisme PCOS

1. Udredning af hyperandrogenismePCOS

2. Pernille Ravn Overlæge, dr.med., almen (benign) gynækologi, OUH Ekspertuddannelse – gynækologisk endokrinologi Forskningslektor – Syddansk Universitet (20 %) Styregruppe for Hindsgavl guidelines (DSOG) Kongresdeltagelse, forelæsninger og kurser delvist sponsoreret af Organon, Bayer-Schering, Pharmakon, Nycomed, MSD, Karl-Stortz. Lægemiddelafprøvning for Sanofi-Pasteur, Hormos Medical. Advisory Board, Amgen Medlem af NKR for diagnosticering af PCOS (SST) ”Ingen interessekonflikter”

3. Disposition • Tolkning af androgenstatus • Medfødte enzymdefekter – AGS • Lidt om binyrebarklidelser • Udredning af PCOS • Pause • Klassifikation af PCOS • Behandling og opfølgning af PCOS

4. Kvinden med hyperandrogenæmi Henvisningstekst: 21 årig kvinde. Tiltagende generet af uønsket hårvækst Uregelmæssige menstruationer Ikke graviditetsønske Henvises mhp vurdering og behandling af uønsket hårvækst

5. Hirsutisme Definition Skægvækst Vækst af terminalhår i androgenfølsomme områder Hyppighed Op til 25% Årsager PCOS 75-80% Idiopatisk hirsutisme 25% Endokrin sygdom 3%

6. Henviste med obs. PCOS og/eller hirsutisme • 3 % har endokrinologiske sygdomme: Cushing, androgen producerende tumor, prolaktinom, binyrebarktumor, adrenal enzymdefekt (late onset AGS) osv.

7. Hyperprolaktinæmi: n=1 • s-prolaktin 39 μg/l, MR verificeret mikroadenom i hypofysen • Cushings syndrom: n=1 • Typiske symptomer og amenore • U-cortisol 1251 og 1597 nmol/24 h • Ovarie tumor:n=1 • S-testosteron 10.9 nmol/l, UL verificeret tumor • CYP21 defekt:n=2 • Verificeret genetisk • Basal/stimuleret 17OHP nmol/l: pt. 1: 23/89 nmol/l, pt. 2: 130/600 • Total prævalens:1.5% (5/340) • Glintborg et al.; Fertil Steril 2004

8. Hyperandrogenisme Hyperandrogenisme: forhøjede androgener og/eller kliniske symptomer – udvikling typisk over år Virilisering: ofte svært forhøjede androgener og udtalte androgene symptomer (muskler, hår, genitalia, stemme mm) – et advarselstegn – udvikling typisk over ½-1 år Virilisering indikerer androgenproducerende tumor, brug af anabole steroider, svær insulinresistens

9. Ferriman Gallwey score

10. Hirsutisme Ændret udseende, særligt adipositas og hirsutisme, påvirker livskvalitet og seksualfunktion negativt Det metaboliske og endokrinologiske dvs. også menstruationer og infertilitet er af mindre betydning i disse sammenhænge Hahn et al.; EJE, 2005

11. Pris eksempler 62% barberer bikinilinje 32% barberer tæer 23% barberer arme 18% barberer øjenbryn 6% barberer hele kroppen www.nygart.dk www.bt.dk

12. Ved konsekvent udredning sikres diagnosen og man undgår at overse endokrin sygdom

13. Hormonanalyser – lav en ”pakke” • Total og frit testosteron • DHAS, (DHA, androstendion) • SHBG • 17-hydroxyprogesteron • LH, FSH, østradiol • TSH • Prolaktin • 25-OH vitamin D, calcium ion • Væsketal • Lipidprofil • HbA1C, faste BS, (insulin, c-peptid)

14. Spørg dit lokale laboratorium • Testosteron angives som total testosteron og testosteron index • Testosteron index er en fraktion med SHBG i nævneren - dvs. jo lavere SHBG jo højere testosteron index • Gold standard måling af testosteron er massespektrometri eller æter ekstraktion af steroid metabolitter efterfulgt af RIA • Forhøjede androgener (> 2SD) skal medføre udredning for androgenproducerende tumor National Klinisk Retningslinje: Diagnostik af PCOS

15. 5 4 3 RATIO: AutoDelfia/SSI 2 1 0 0 10 20 30 40 50 total testosteron (SSI), nmol/l Testosteron, SSI versus Delfia - Kommercielle assays upræcise ved lave testosteronværdier

16. 17-HYDROXY- PROGESTERON fanger 21-hydroxylasedefekterne

17. Androgener hos kvinder • Androgener hos kvinder: • 50 % fra ovarier • 50 % fra binyrer • Kvinder: • Østradiol 3-400 pmol/l (0.3-0.4 nmol/l) • Testosteron 1-2 nmol/l • Mænd: • Østradiol 100 pmol/l • Testosteron 15 nmol/l

18. Vejledende tolkning af blodprøver -Billeddiagnostik er facit • Androgenproducerende ovarietumor • Testosteron stærkt forhøjet (> 5 x øvre normalgrænse) • Androgenproducerende binyrebarktumor • DHAS stærkt forhøjet (> 5 x øvre normalgrænse) • Testosteron moderat til stærkt forhøjet • Binyrebark hyperplasi • 17-OH-progesteron forhøjet ved 21-hydroxylase defekt • Testosteron moderat forhøjet • PCOS • Testosteron let til moderat forhøjet • DHAS let til moderat forhøjet

19. Binyrebark hyperplasi21-hydroxylase-defekterne Alle grader fra ingen symptomer/ let hirsutisme til svær virilisering og salttab Svære tilfælde kræver behandling straks efter fødslen – neonatal AGS Lette tilfælde kommer først til udtryk i puberteten som hirsutisme/ menstruationsforstyrrelser – late onset AGS I den neonatale screening indgår testning for 8 mutationer som udgør 85 % af AGS sygdomsgenerne

20. 21-hydroxylase (CYP21) defekter Progesteron 17-hydroxy progesteron Testosteron 21-HYDROXYLASE • Diagnostik: • 17-hydroxyprogesteron • ACTH test • Gen-test • Behandling • Hydrocortison • Flurinef • P-piller Cortisol Aldosteron Autosomal recessiv Heterozygote 1/35 Homozygote 1/50000

22. 21-hydroxylase (CYP21) defekter • Diagnosen er vigtig fordi: • 1:5000 nyfødte har sygdommen, men der er 1:145.00 anlægsbærere, dvs. 1:35 danskere • I familier med AGS er risikoen betydeligt større – raske søskende til en AGS patient har således 67 % risiko for at være anlægsbærer • Kvinder med AGS skal følges i graviditeten • Pigefostre med AGS – mor behandles med dexamethason (europæisk studie) • www.agsforeningen.dk

23. Androgenproducerende tumorCase • 39-årig kvinde, para 3, med tiltagende hirsutisme og hæshed af stemmen gennem 2 år. • ØNH læge havde tidligere anbefalet fjernelse af Mirena – ingen effekt af fjernelse– fortsat amenore • BMI 25 kg/m2, Ferriman-Gallwey score 5, dyb stemme, ingen klitoromegali

24. Total testosteron 15.0 nmol/l, SHBG 51 nmol/l, frit testosteron 0.1957 nmol/l, DHEAS 6700 nmol/l • 17-OHP, FSH, LH, prolaktin, østradiol normalt • CT af binyrer var normal • UL af ovarier viste en 6-7 cm cystisk tumor • Kvinden fik foretaget hysterektomi, BSO, og omentektomi • Symptomerne forsvandt • HD: Leydigcelle tumor

25. Androgenproducerende tumorer • I et gynækologisk regi vil relativ flere tumorer udgå fra ovarierne fordi binyretumorer er associeret med Cushingsymptomer der primært henvises til endokrinologisk afdeling • I ovarierne er det oftest Sertoli-Leydig celle tumorer (udgør ca. 1 % af ovarietumorerne) • Ovarietumorer er ofte små • Blodprøve fra ovarie venerne ved ønske om selektiv ooforektomi • 18FDG-PET/CT • GnRH agonist behandling: ældre postmenopausale uden synlige tumorer eller hvis kirurgi ikke er ønskeligt • Binyretumorerne er større • Viriliserende hos 5 % • 50-70 % er maligne med dårlig prognose • Kun 6% producerer alene androgener

26. PCOPolycystiske ovarier • PCO 20-25% • PCOS 6-8 % • PCO & PCOS 60-70 %

27. PCOS • Stein-Leventhal (1935) • NIH 1990 • Oligo-ovulation • Hyperandrogenisme • Eksklusion af andre årsager til hyperandrogenisme • Rotterdam (ESHRE) 2003: • Eksklusion af andre årsager samt 2 af 3 kriterier: • Oligo-ovulation (< 10 menstruationer pr. år • eller amenore) • Klinisk og/eller biokemisk hyperandrogenisme • Polycystiske ovarier • - Dvs. PCOS er et syndrom med samling af symptomer, hvor de enkelte symptomerne kan være mere eller mindre dominerende

28. Undersøgelsesprogram • Initialt undersøgelsesprogram • Objektiv undersøgelse: • BT, BMI, taljemål og hoftemål • Vaginal ultralyd • FG score • Blodprøveanalyser • Totalt og frit testosteron • SHBG • LH, FSH, østradiol • 17-hydroxyprogesteron • TSH, prolaktin • Fasteplasmaglukose, HbA1c • Fastelipidstatus • 25-0H vitamin, væsketal Sekundært udredningsprogram Obs Cushing: Døgnurinkortisol eller kort dexamethasonsupressionstest Obs diabetes: OGTT ved BS 6,1-7,0 mmol/l Obs tumor: MR binyrer ved svært forhøjet androgenstatus (>2* øvre referenceinterval) Follikulærfase efter tre måneders p-pille-pause Ved amenoré > 3 mdr. foretages undersøgelserne vilkårligt

29. Ætiologi • Øget pulsatil sekretion af LH (Waldsthreicher 1988) • Insulinresistens (Dunaif 1995) • Arvelighed • familiær ophobning forekommer • polygenetisk defekt • multifaktoriel • Overvægt • FFA ↑ og adipokiner ↓ insulinresistens ↑ • Dvs. PCOS er resultatet af en funktionel tilstand hvor symptomer kan komme og gå afhængigt af livsstilsfaktorer

30. Øget LH pulsatilitet – øget LH/FSH ratio Blank SK et al. Human Reprod Update 2006

31. Dispositioner • Øget tendens til PCOS hos mødre (35 %) og søstre (40 %) • Familiær ophobning af insulinresistens, IGT, DM2 • Men intet kausativt gen er fundet…

32. Insulin resistens og PCOS Over 50% er insulin resistente (afhængigt af BMI) Også normalvægtige patienter er insulin resistente Medfører på sigt en øget risiko for DM2 DM2 5-10% i internationale studier DM2 risiko 5-10 gange forøget Abnorm glukosebelastning kan ses hos 30-40% Ved øget insulinfølsomhed observeres bedring af hormonelle gener ved PCOS

33. Insulinresistens i klinikken Større insulinproduktion for at opnå samme glukose omsætning Forhøjet insulin i blodet Øger risiko for diabetes Hvornår skal man tænke insulin resistens? Overvægt (abdominal), tidligere GDM Fysisk inaktivitet Type 2 diabetes i familien Faste insulin forhøjet (>55 pmol/l) HOMA-r værdi = Faste insulin * faste glukose/22,5 >18

34. Insulinresistens Hyperinsulinæmi hyperandrogenæmi glukoseintolerance Anovulation Hirsutisme/Akne Metabolisk syndrom Kardiovaskulær sygdom Type2 diabetes Infertilitet Endometriecancer Samarbejde mellem endokrinolog, gynækolog, dermatolog og praktiserende læge

35. Hyperinsulinæmi og PCOS Svendsen PF et al; Ugeskr Laeger 2005

36. PCOSBlodprøverne • Total og frit testosteron ↑ • DHAS → (↑) • 17-hydroxyprogesteron → (↑) • SHBG↓ • LH / FSH ↑ • S-E2 → • TSH → • Prolaktin →

37. PCOS - metaboliske syndrom - CVD • Central adipositas • Dyslipidæmier • Hypertension • Endothel dysfunktion • PAI type I • Øget kardiovaskulær risiko? Kun indirekte data • Estimat: AMI: x 7.4, IHD: x 3

38. Kliniske symptomer ved PCOS Infertilitet 74 % Hyperandrogenisme 70 % Hirsutisme, androgen alopeci akne, seborrhea Oligomenore / amenore 60 % Adipositas (abdominal fedme) 50 % PCO ved UL 60-70 %

39. Pause What’s wrong with this picture?

40. Behandlingsmuligheder • Ingen kurativ behandling – lindring af symptomer! Livsstil – Kost – Sport - Rygning Metformin P-piller Spironolakton Kosmetisk behandling

41. Behandlingsmuligheder

42. Men hvordan taber man sig og lever sundt…..?!

43. Kost og vægttab • Det samlede antal kalorier vigtigst – 1500 kcal/dag • Kostsammensætning er ikke bevist at have selvstændig betydning for fertilitet, og endokrinologiske og metaboliske parametre • Nogen evidens for at diæt med lavt indhold af kulhydrat og højt indhold af protein er bedst til vægttab • Evidens for (ikke PCOS) at vægttab opretholdes bedst med HP-LGI Larsen TM et al.; NEJM 2010 Frary JMC al; The effect of dietary carbohydrates in women with Polycystic Ovary Syndrome. Minerva Encrinol in press

44. Sport og vægttab • Aerob træning er bedst til vægttab, men effekten på vægten ofte marginal …kalorierne vigtigst! • Træning nedsætter insulinresistens – 30 min x 3 per uge • Træning (og vægttab) øger livskvalitet • Fokus på taljemål frem for vægt • Fokus på profylakse Ravn P et al; Overweight in polycystic ovary syndrome. An update on evidence based advice on diet, exercise and metformin use for weight loss. Minerva Encrinol 2013

45. Rygning og kost • Rygning øger abdominal fedme • Rygestop øger vægten, men gavner måske det relative taljemål?

46. Sodavand og mælk • Sodavand kan være en stor synder i det samlede kalorieregnskab • Høj indtagelse af sodavand nedsætter den daglige indtagelse af mælk • Ca. ½ af danskere indtager < 800 mg calcium per dag

47. Metformin Virkemekanisme Hæmmer glukose optag fra tarm Øget glukoseoptag i celler Nedsætter insulin resistens Ingen påvirkning af insulin sekretion • Bivirkningsrisiko • B12 (kobalamin) og B9 (folinsyre) malabsorbtion • Lever/nyre påvirkning • Pris • DDD ca. 2 kr. • 100 stk, 70 kr.

48. Metformin • Metformin øger ovulationsraten (OR 2.1) og antallet af graviditeter (OR 3.9) • Metformin øger ikke antallet af levende fødte og har ingen effekt på spontan abort rate • Bivirkninger: gastrointestinale, ikke alvorlige • Cochrane database Syst Rev 2010, jan • Metformin normaliserer menstruationsmønster hos 50-60 % • Få studier har vist 5 % vægttab ved metformin - metformin har kun plads til vægttab hvis der samtidigt sættes ind ved livsstil • Beskeden effekt på hudproblemer

49. Metformin og PCOS Normalisering af menstruationscyklus Behandling af klinisk og paraklinisk hyperandrogenæmi når p-piller ikke kan anvendes/ønskes Bedring af elementer i det metaboliske syndrom? Hyperinsulinæmi Dyslipidæmi Forebyggelse af diabetes? Trends 2007

50. Kun 4 randomiserede kontrollerede studier P-piller bedst til Normalisering af menstruationer Normalisering af androgener Metformin bedst til Reduktion af insulin Hindre øget TG Ingen forskelle på total kolesterol, blodsukker Langtidsstudier mangler Metformin eller p-piller ved PCOS? Hum reprod 2007