Udredning, behandling og kontrol af cervikale pr kankroser

1. Udredning, behandling og kontrolaf cervikale pr�kankroser Erik S�gaard-Andersen

2. Baggrund Invasiv cervix cancer er slutpunkt for et biologisk kontinuum fra persisterende HPV-infektion til CIN og videre til invasiv sygdom Identifikation og behandling af kvinder med CIN reducerer signifikant incidencen og mortaliteten af cervix cancer

3. Human Papilloma Virus (HPV) ogcervix pr�kankroser Mekanismen: 1. E6-onkoprotein p53-�damage� manglende DNA-repair og apoptosis 2 E7-onkoprotein celleproliferation HPV-typer: >100 typer High-risk: 16,18,31,33,51,52 Low-risk: 6,11 (�condylom-virus�)

4. HPV (epidemiologi) Persisterende HPV-infektion en n�dvendig patogenetisk faktor for cervix cancer Livstidsrisiko for HPV-infektion: 75-85% Livstidsrisiko for cervix cancer: 1% Median infektionsvarighed: 8 mdr Spontan clearing: 70% efter 12 mdr Pr�valensen associeret med livsstil, alder ..

5. HPV (epidemiologi) High-risk typer (16,18) mest almindeligt forekommende typer hos: Kvinder med normal cytologi (15-20%) Kvinder med atypiske celler (40-50%) Kvinder med dysplasi/cervix cancer (80-100%) Indikerer problemerne med anvendelse af HPV-testning i prim�r screening

6. HPV-testning Kan ikke anvendes i prim�r screening: Aldersgruppe? HPV-positive/cytologi-negative? (2 igangv�rende randomiserede unders�gelser) Kan HPV-testning anvendes til differentieret screening? >40 �r, cytologi-negativ/HPV-negativ?

7. Identifikation/screening Cervix cytologi (Pap.-smear) er fortsat metoden Opfylder WHO-kriterierne Organiseret screeningsprogram

8. Nomenklatur WHO-klassifikation: Normal Atypiske celler Let dysplasi Moderat dysplasi Sv�r dysplasi Carcinoma in situ Adenocarcinoma in situ CIN: Normal CIN I (let) CIN II (moderat) CIN III (sv�r+cis) Bethesda: ASCUS/AGCUS LGSIL (atypi/HPV/let) HGSIL (moderat/sv�r/cis)

9. Screening, Danmark 2007 23-50 �r, hvert 3. �r >50 �r, hvert 5. �r Slut ved 65 �r, hvis seneste 2 cyt normale Bethesda-nomenklatur (Cytologi) HPV-test ved ASCUS/LSIL Sundhedsstyrelsen �Screening for livmoderhalskr�ft 2007�

10. Udredning, konklusioner ASCUS ikke indikation for udredning. HPV-testning anbefales. HPV-DNA (ISH/PCR) HPV-mRNA (PCR) LSIL: HPV-DNA ikke anbefalet (>80% positive) HPV-mRNA kan anvendes �vrige cytologiske forandringer: Udredning med kolposkopi og histologi

12. Kolposkopi Inspektion af cervix gennem forst�rrelsesglas Vitalfarvning af epitelet (eddikesyre) Beskrivelse af: Native flerlagede pladeepitel Metaplastiske epitel (transformationszonen) Cylinderepitelet Abnorm transformationszone

13. Kolposkopi 1

14. Kolposkopi 2

15. Kolposkopi 3

16. Kolposkopi 4

17. Kolposkopi 5

18. Kolposkopi 6

19. Histologi Kolposkopi-rettede biopsier Centralt fra abnorme transformationszone Endocervix udredning Cytobrush/ECC Sensitivitet: 96/82% Specificitet: 95/88% PPV: 98/90% NPV: 91/79% Ikke-evaluerbare pr�ver: 0/12%!! (Mogensen et al. Acta 1997)

20. Udredningens sikkerhed Pr�-operativ histologi vs konus/uterus: PPV-rater: CIN I 16% CIN II 32% CIN III 86% Pr�-operativ under-call: 12-39% 50% af mikroinvasive cancere ikke diagnosticeret pr�-operativt. �Normal konus�-raten indikerer kvaliteten af udredningen. B�r v�re <15% (Andersen et al. Gyn Oncol 1995. Hopman Gyn Obs Survey 1998)

21. Behandling - indikation Pr�kankroser er asymptomatiske M�l: Forebygge invasiv cancer/d�d CIN�s malignitetspotentiale: Regress Persist CIS CA CIN I 57% 32% 11% 1% CIN II 43% 35% 22% 5% CIN III 32% 55% 12% (�st�r 1993, 64 studier)

22. Behandlingsmetoder Lokalt destruerende metoder Kryobehandling Laser-vaporisering Cold-coagulation Excisions-metoder Kniv-konisation LLETZ (loop-konisation) El-needle konisation Laser konisation

23. Metode overvejelser Pr�-behandlingens diagnostiske begr�nsninger Lokalt destruktive metoder medf�rer reduceret incidens af MIC i populationen (Benedet 1985; McIndoe 1989) Invasiv cancer diagnosticeret kort tid efter lokalt destruktiv behandling (Sevin 1979; Jordan 1985; Pearson 1989)

24. Metode overvejelser Svaghed ved lokalt destruktiv terapi: �get recidiv-frekvens Manglende �evidens� for faktisk foretaget behandling Underdiagnosticering af MIC Langvarig intens follow-up Cervikale pr�kankroser b�r altid behandles med excisions metoder

25. Excisions-metoder: Resultater Graden af CIN ingen indflydelse p� effektiviteten Randinvolvering signifikant indflydelse: Negative rande: 95-100% �cure rate� Positive rande: 90-95% �cure rate� Men randinvolvering, per se, ikke indikation for yderligere behandling!!

26. Behandlings effekt Invasiv cancer efter behandling (Soutter et al. 1997) Inc rate/100.000 kvinde�r Laser-konisation 89 Loop-konisation 148 Ubehandlet 2000 (McIndoe et al.1984) Reduceret cancer-incidens (95%) ved behandling, men fortsat �get i forhold til baggrundsbefolkning Risikoen for CIN/cancer �get i formodentlig ca. 10 �r efter behandling

27. Follow-up Frie rande: Cervix cytologi hos egen l�ge efter 6 mdr Involverede rande: Kolposkopi efter 3-6 mdr Follow-up tid: 5-10 �r, herefter normal screening HPV-testning efter behandling: Odds-ratio ved HPV+ (3 mdr): 52.7 Odds-ratio ved involverede rande: 1.4 (Paraskevaidis 2001)

28. HPV-vaccination 15-�rs udviklingsarbejde VLP (Virus Like Particles) L1/L2 kapsid-proteiner Intet genom-materiale (DNA) 4.300 kvinder i Fase I/II studier Ingen alvorlige bivirkninger ?100% beskyttelse Signifikant antistof-respons 3 gange vaccination over 6 m�neder 0, 2mdr og 6 mdr

29. Kumulativ andel af Cerv Ca i relation til HPV-typer HPV16 65.4% HVP16+18 71.5% HPV16+18+33 77.1% HPV16+18+33+31 81.2% HPV16+18+33+31+45 84.1%

30. Titers (Antibody cLIA) Following Vaccination or Natural Infection Here is an overview of the development of antibody titers over time following resepectively a natural infection and vaccination. It is clear that for all 4 vaccine types, the peak response among vaccinees is right after the 3rd dose. As with all vaccines the antibody titers declined after the complition of the vaccination, and thereafter they stay at a constant level. For all types the response after vaccination is many fold higher than the response after natural infection. (obs log scale!). especially for HPV 16 and less pronounced for HPV 18. it may be worth mentioning that seropositivity to other HPV types did not have a negative impact on the month 7 immune response . .. and in addition the immune �response was not affected by variables such as smoking and use of oral contraception. Here is an overview of the development of antibody titers over time following resepectively a natural infection and vaccination. It is clear that for all 4 vaccine types, the peak response among vaccinees is right after the 3rd dose. As with all vaccines the antibody titers declined after the complition of the vaccination, and thereafter they stay at a constant level. For all types the response after vaccination is many fold higher than the response after natural infection. (obs log scale!). especially for HPV 16 and less pronounced for HPV 18. it may be worth mentioning that seropositivity to other HPV types did not have a negative impact on the month 7 immune response . .. and in addition the immune �response was not affected by variables such as smoking and use of oral contraception.

31. HPV-vaccination Effekt-m�l: Udviklingen af HPV-vaccinetype-relateret CIN2/3, invasiv cancer/condylomer Prim�re m�l-population PCR-negative Sero-negative Modificeret intention-to-treat population: Ingen hensyn til baseline HPV-status

32. HPV-vaccination Resultater HPV 16-18 relateret CIN2/3 � AIS _______________________________________ PPE-population: 8487 (+vacc) 8460 (placebo) Cases 0 53 (100% reduktion) ________________________________________ MITT-population: 9831 (+vacc) 9896 (placebo) Cases 122 201 (39% reduktion)

33. Konklusioner Sikker vaccination (0.2% SAE) ?100% profylaktisk effekt mht CIN3/AIS praktisk klinisk set-up: vaccination af b�de drenge/piger Igangv�rende vaccinationsprojekt af 9-15-�rige og af 25-40 �rige Ca 70% af cervix cancere forebygges!? Ca. 95% af ano-genitale condylomer forebygges

34. Indf�relse i DanmarkHvem? Godkendt i Danmark oktober 2006 Findes i handelen SST, MTV-gruppe: Piger 13 �r 2 �rs �catch-up� Anbefalingerne indstillet til Sundhedsministeren oktober 2007

35. CIN og graviditet Abnorm cytologi udredes med kolposkopi/histologi Ved p�vist CIN: Kolposkopi under graviditet?? Udredning 8-12 uger post-partum Ved p�vist MIC eller mist�nkt invasion: Konisation under graviditet Ved Stadium IB: Planl�gge definitiv behandling (Radikal hysterektomi) under graviditet, evt. samtidig sectio (forl�sning)

36. Adenocarcinoma in situ (AIS) 5-15% af cervikale pr�kankroser Epidemiologi/patogenese som planocellul�re forandringer (HPV type 18) Lokalisation, udbredning og multifokalitet som ved planocellul�re forandringer Ofte samtidige planocellul�re forandringer (25-40%) Ukarakteristiske kolposkopiske forandringer (�cylinderepitel hyperplasi�)

37. Behandling(Andersen et al. Gyn Onc 2002) 1991-2001: 60 med AIS 58, konisation endelig terapi +rande: kolposkopi (3 mdr) -rande: e.l. 3 mdr Follow-up: 49 mdr Gennemsn. Alder: 34.9 �r Konus-diagnoser: Normal 4 CIN III 2 AIS 54 Randinvolvering: Negativ 43 (71.7%) Positiv 17 (28.3%) Konus-h�jde: <15 mm 14 15-20 mm 25 20-25 mm 11 >25 mm 10

38. Behandling(Andersen et al., Gyn Onc 2002) Recidiver: 4 (6.9%) Involverede rande: 1 (6.7%) 4 mdr, AIS; Hysterektomi: AIS Frie rande: 3 (6.9%) 6 mdr, AIS; Hysterektomi: AIS 61 mdr, CIN I; observation 62 mdr, CIN III; re-konisation

39. AIS behandling - konklusioner Konisation en effektiv behandling Betydningen af randinvolvering som ved planocellul�re forandringer Ikke holdepunkt for h�j konus B�r generelt h�ndteres som planocellul�re forandringer