Ipercortisolismo o Sindrome di Cushing

1. Ipercortisolismo o Sindrome di Cushing D.F. Di.S.E.M.

2. Sindrome di Cushing Esposizione dei tessuti ad un eccesso di cortisolo per un periodo di tempo lungo

3. Sindrome di Cushing • Cause Adenoma ipofisario (80%) ACTH-secernente (benigno, micro> macro) Ipersecrezione secondaria (iperplasia surreni) Malattia di Cushing (5-8x > femmine) Tumore surrenalico – lesioni funzionali (10-15%) Ipersecrezione primaria (benigni > maligni) Tumore ectopico (5-10%) Ipersecrezione di ACTH (e/o CRH) in tumori del polmone, pancres, rene, timo, tiroide (midollare) Cushing ectpico (3x > maschi)

4. Sindrome di Cushing • Forme familiari Iperplasia surrenalica micro- macronodulare (1%) bambini o giovani adulti piccoli adenomi Neoplasie endocrine multiple tipo 1 (MEN 1) Parathyroids, Pancreas, Pituitary La sindrome di Cushing può esser dovura a: adenoma ipofisario, tumore ectopico o tumore surrenalico

5. Sindrome di Cushing • Cause Iatrogeno Uso di glucocorticoidi per il trattamento di: Artrite reumatoide Lupus eritematoso Febbre reumatica Leucemie Allergie Asma Rigetto trapianti

6. Cushing: Segni e sintomi Aumento di peso Obesità centripeta Facies lunare Ipotonia muscolare prossimale Osteoporosi (vertebrale) Agitazione/depressione e/o psicosi Irsutismo (facial hair) Oligo-, amenorrea (femmine) Acne Strie rubrae Nictura/poliuria Diminuzione della libido, impotenza (maschi) Ipertensione Edema (Na K ) Diabete o ridotta tolleranza ai carboidrati Suscettibilità ad infezioni Aumento della lipolisi e redistribuzione del grasso Aumento catabolismo proteine Androgeni surrenalici Effetti simil-aldosterone Azione controinsulare

7. Malattia di CushingQuadro clinico La facies lunaris è caratteristica. Viso tondo per l’imbibizione dei tessuti, presenza di rossore, cute grassa o acne, capelli sfibrati e grassi

8. Malattia di CushingQuadro clinico L’obesità rappresenta l’aspetto fisico più comune con un aumento della massa corporea a livello di viso, collo (gibbo di bufalo), tronco e addome, mentre le estremità restano pressoché invariate o assottigliate (ipotrofia muscolare)

9. Malattia di Cushing Quadro clinico La cute è atrofica, assottigliata e facilmente irritabile. Nel 50-70% dei pazienti si osservano smagliature cutanee di colore variabile, dal rosso al viola, maggiormente concentrate nella zona addominale con estensione anche a livello di mammelle, fianchi, glutei, cosce e ascelle.

10. Malattia di CushingQuadro clinico Strie rubrae

11. Malattia di CushingQuadro clinico Il 65-70% delle donne presenta irsutismo di grado variabile da lieve a moderato, dovuto a ipersecrezione di androgeni surrenali, accompagnato da acne e da seborrea L’ipertensione arteriosa soprattutto diastolica, presente nel 75-85% dei pazienti. L’ipertensione insieme alle sue complicanze, contribuisce in maniera significante alla morbilità e alla mortalità della malattia di Cushing

12. Malattia di CushingQuadro clinico Le disfunzioni gonadiche sono frequenti Inoltre, circa i 2/3 dei pazienti presentano disturbi psicologici di varia natura e gravità. Si rilevano labilità emotiva, irritabilità, ansia, depressione, psicosi, allucinazioni e tendenze suicide nelle forme più gravi. L’osteoporosi conclamata risulta essere anch’essa molto frequente e nei casi più gravi possono determinarsi fratture a livello vertebrale. Circa il 15% presenta litiasi renale.

13. Arresto della velocità di crescita Pubertà ritardata Morbo di Cushing nel bambino

14. Sindrome di Cushingdiagnosi differenziale Lo stress, la depressione maggiore, l’alcolismo e l’obesità pongono frequentemente problemi di diagnosi differenziale (pseudocushing) L’eccesso di ACTH nella Malattia di Cushing può essere ciclico (malattia ondulante)

15. Diagnosi Laboratorio generale Iperglicemia Alcalosi ipokaliemica Emocromo neutrofilia eosinopenia linfocitopenia Laboratorio endocrinologia ACTH elevato in: 50-60% adenoma ipofisario 95-100% ectopico ACTH soppresso in: lesioni surrenaliche Cortisolo plasmatico elevato o perdita del ritmo circadiano Cortisolo urinario miglior marker 3 campioni su urine 24 ore

16. CRH-ADH ACTH cortisolo cortisolo Asse adrenocorticotropo + -

17. Test di soppressione Desametazone overnight Miglior test di screening 1 mg desametazone alle 23:00 cortisolo plasmatico alle 08:00 del mattino successivo soppressione cortisolo esclude la sindrome Sensibilità 98%; Specificità 75-87% (obesi e stress) Desametazone basse (2 mg) ed alte (8 mg) dosi 0.5 mg x os ogni 6 ore: totale 2 mg desametazone per 2 giorni 2 mg x os ogni 6 ore: totale 8 mg desametazone per 2 giorni 7 mg in 500 ml NaCl 0.9% (1 mg/hr per 7 h e.v.) 3 campioni basali a -30, -15 e 0 poi dopo 7 h per cortisolo plasmatico Sensibilità 75-85%; Specificità 75-90%

18. Livelli di cortisolo circadiani e durante TEST AL DESAMETAZONE Nei soggetti normali i livelli di cortisolo decrescono naturalmente durante il giorno. La somministrazione di desametazone a basse dosi (2 mg, 0.5 mg ogni 6 ore per 2 giorni) sopprime il cortisolo (< 50 nmol/L). Nessun decremento in pazienti con sindrome da ACTH ectopico, neanche con alte dosi di desametazone (8 mg, 2 mg ogni 6 ore per 2 giorni). Questo contrasta con la risposta osservata in pazienti malattia di Cushing (ACTH dipendente) nei quali si osserverà un’inadeguata soppressione del cortisolo dopo basse dosi di desametazone, ed una soppressione dei almeno il 50% dopo la somministrazione di alte dosi. Cortisolo 50 nmol/l=2mg/dl

19. DEX test: falsi positivi e negativi • Il test al desametazone può produrre falsi positivi in pazienti depressi, alcolisti, con elevati livelli di estrogeni, in condizioni critiche e di forte stress. • Farmaci come fenitoina e fenobarbital possono produrre falsi negativi al test. Pertanto è buona norma raccomandare almeno una settimana di sospensione prima del test.

20. Test di stimolazione CRH 100 µg di CRH e.v. in bolo; misurazione di ACTH cortisolo basali e dopo 15, 30, 45, 60, 90 minuti dopo stimolo Interpretazione: i pazienti con Malattia di Cushing mostrano un aumento (>35%) dell’ACTH plasmatico mentre nei pazienti con tumore ectopico non vi è risposta dell’ACTH Specificità 100%; sensibilità 93% DDAVP Desmopressina (10 µg) e.v. in bolo misurazione di ACTH e cortisolo basali e dopo 15, 30, 45, 60 e 90 minuti dopo stimolo Interpretazione: la risposta si considera positiva quando si osserva un incremnto dell’ACTH e del cortisolo di almeno 30% e 20% sui livelli basali Importante dopo il DDAVP test raccomandare al paziente di bere poco per tutto il giorno

21. Malattia di CushingDiagnosi • La presenza dell’adenoma ipofisario deve essere confermata da TC o da RMN • Per le dimensioni molte ridotte di questi adenomi spesso l’esame neuroradiologico preoperatorio può essere normale o dubbio • Per la difficoltà di localizzazione della lesione ipofisaria è stato proposto ed attuato il cateterismo venoso selettivo dei seni petrosi inferiori

22. DiagnosiImaging TC surrene (per noduli > 1 cm): Se TC positiva, la RMN del surrene diventa utile per la diagnosi differeziale tra feocromocitoma, carcinoma, adenoma, tessuto normale. RMN ipofisi: nella Malattia di Cushing sono più frequenti I microadenomi; RMN con scansioni coronali prima e dopo gadolinio. Scintigrafia con analoghi della somatostatina radiomarcati (tumori ectopici, alta espressione di recettori per la somatostatina).

23. Diagnosi Cateterismo selettivo dei seni petrosi inferiori e dosaggio ACTH dopo CRH: attraverso un catetere inserito nella vena femorale si raggiungono entrambi i seni petrosi inferiori (che drenano sangue dalle emi-ipofisi dx e sx). Si effettuano poi prelievi simultanei per ACTH dai due seni e da una vena periferica prima e dopo 3, 5, e10 minuti dalla somministrazione in bolo di CRH. Interpretazione: Concentrazioni di ACTH di 2.5 volte maggiori (o più) nel sangue dal distretto centrale e che aumenta dopo CRH sono suggestive di Malattia di Cushing. In alcuni casi è anche possibile dimostrare un gradiente tra i due seni che può essere indicativo della localizzazione del microadenoma. Inoltre è anche possibile misurare i livelli di ACTH nel sangue refluo da territori con potenziale presenza di lesioni ectopiche (vena polmonare, atrio destro, vena cava inferiore).

24. Terapiachirurgia

25. Terapiachirurgia

26. Terapiafarmaci Farmaci che modulano il rilascio di ACTH per Malattia di Cushing poco efficaci Ciproeptadina Dopamina e dopamino agonisti (Bromocriptina) Somatostatina e analoghi (octreotide, lanreotide) Acido valproico Farmaci che inibiscono la steroidogenesi surrenalica Mitotane Trilostane Chetoconazolo Aminoglutetimide Metirapone (Metopirone, solo sperimentale) Farmaci che si legano al recettore dei glucocorticoidi RU 486 (sperimentale)

27. TerapiaRadioterapia Adenoma ipofisario Traduzionale: 4500 rad in 20-25 dosi frazionate per 35 giorni associato ad un inibitore della steroidogenesi surrenalica Radiochirurgia: applicazione di casco sterotassico, una sola seduta γ-knife o LINAC

28. Terapiachirurgia Malattia di Cushing Surrenalectomia bilaterale nei casi resistenti ad ogni trattamento, con o senza radioterapia sellare per prevenire l’insorgenza sindrome di Nelson. Sindrome di Cushing Surrenalectomia monolaterale per adenoma o carcinoma surrenalico.

29. Chabre O et al. J Clin Endocrinol Metab 1998