Managementul actual in tuberculoza multidrog rezistenta

1. Managementul actual in tuberculoza multidrog rezistenta Prin bunavointa dr.Adriana Sorete Arbore Spitalul Clinic de Pneumologie Iasi

2. Chimiorezistenta primara: prezenta Mt rezistente la 1 sau mai multe medicamente anti TB la pacienti care nu au primit tratament antiTB niciodata anterior imbolnavirii actuale; Chimiorezistenta dobandita (secundara): pacientii diagnosticati cu TB si care incep tratamentul anti TB capata ulterior, in cursul tratamentului, rezistenta la unul sau mai multe medicamente. Definitii MDR TB: Mt izolata este rezistenta la H si R. XDRTB:Mteste rezistenta la H si R+ fluorochinolona + unul dintre urmatoarele medicamente injectabile: amikacina, kanamicina, capreomicina.

6. Producerea de mutatii spontane in populatii de Mt >108

7. H R Z Tratament cu mai multe medicamente: nu apare nici o bacterie rezistenta Mutanti chimiorezistenti intr-o mare populatie de Mt Monoterapie: se inmultesc Mt rezistente INH

8. Apar mutatii spontane daca Mt depasesc 108 Mt rezistente la H se inmultesc mult INH RIF INH Mutantii monorezistenti sant distrusi dar se inmultesc cei R/HR rezistenti  MDR TB

9. Diagnostic de laborator • Diagnostic clinic • Tratament

10. Rolul laboratorului in MDR TB • Depistarea si cunoasterea rapida a CR il ajuta pe clinician in stabilirea unui regim terapeutic eficace (fara ca ABG sa inlocuiasca rationamentul clinic); • Toate tulpinile Mt izolate ar trebui testate prin ABG la H, R, Z, E; • Pentru tulpinile cu rezistenta la R ar trebui efectuata ABG la Q, K, AK, Cm

11. Diagnostic clinic

12. Factori individuali de risc pentru MDR TB

13. Criterii de definire a tipurilor de cazuri MDRTB Tip de CR: • MDR-TB confirmata. • MDR-TB suspectata • TB polirezistenta Statusul bacteriologic : • Sa aiba minim 1 cultura si 1 examen microscopic al sputei pozitiv • Data colectarii esantionului din care s-a efectuat examenul microscopic si cultura sa fie cu mai putin de 30 zile inainte de initierea tratamentului sau maxim 7 zile dupa inceperea acestuia Conversia sputei : • 2 seturi de spute negative microscopic si la cultura din probe recoltate consecutiv, la minim 30 zile distanta in timp. Data primului set de culturi si ex.microscopice negative reprezinta data conversiei precum si data care determina durata fazei initiale a tratamentului. Localizarea TB chimiorezistente • TB pulmonara. • TB extrapulmonara Anamneza terapeutica(tratamentele anti TB efectuate anterior ) Statusul HIV

14. I.Clasificarea in functie de medicamentele anti TB folosite anterior cu scopul principal de a recomanda regimul terapeutic corespunzator 3 grupe de pacienti: Noi-pacienti care nu au primit sau au primit tratament anti TB < 1 luna Pacienti tratati anterior numai cu medicamente de linia 1. –pacienti care au primit tratament anti TB pentru ≥1 luna.numai cu medicamente de linia 1. Pacienti tratati anterior cu medicamente de linia 2 a –pacientI care au primit tratament anti TB ≥ 1 luna cu unul sau mai multe medicamente de linia a 2-a cu sau fara medicamente de linia 1. II.Clasificarea in functie de antecedentele terapeutice anti TBpentru a stabili “tipul de caz” la inregistrare. Cazuri noi. Recidiva. Tratamentul dupa abandon Tratamentul dupa esecul Categoriei I Tratament dupa esecul Categoriei II Transferat in… Anamneza terapeutica (tratamentele antiTB efectuate anterior )

15. Tratamentul MDR TB

16. Clasificarea medicamentelor anti TB

17. Grupul 1 La pacientii cu Mt rezistente la concentratii joase de H dar sensibile la concentratii inalte, folosirea dozelor mari de H poate aduce beneficii ( in acest caz H va fi considerata un medicament din grupul 5). Grupul 2. Toti pacientii trebuie sa primeasca medicamente injectabile din grupul 2 daca exista sensibilitate dovedita sau presupusa. Kanamicina sau amikacina sant de prima intentie. Daca tulpina izolata este rezistenta la S si K / daca datele anchetelor de chimiorezistenta indica rate inalte de rezistenta la amikacina si kanamicina se va folosi capreomicina.

18. Grupul 3 Toti pacientii ar trebui sa primeasca medicamente din grupul 3 daca au tulpini sensibile la acestea. Ciprofloxacin nu mai este recomandata pentru tratamentul TB chimiosensibile sau chimiorezistente. Cele mai puternice fluorochinolone in ordine descrescanda (dupa activitatea lor in vitro si pe animale)sant: Moxifloxacin = gatifloxacin > levofloxacin> ofloxacin. Ultima generatie de fluorochinolone(mfx, lfx) poate avea oarecare activitate pe tulpinile rezistente la ofloxacin. Gatifloxacina are efecte adverse serioase : hipoglicemie, hiperglicemie, poate declansa diabet. In prezent se foloseste de electie levofloxacin dar pentru tarile cu resurse limitate se recomanda ofloxacina

19. Grupul 4 Ethionamida sau protiomamida: deseori folosite desi au rezistenta incrucisata cu H. Combinatia etionamida/protionamida + PAS are efecte adverse gastrointestinale intense si poate produce hipotiroidism de aceea este folosita numai cand este absolut necesara asocierea lor. Se poate folosi tehnica cresterii progresive a dozelor de medicamente (drug ramping) pentru medicamentele din grupul 4 incepand cu doze mici si ajungand la doza optima in decurs de 2 saptamani ( cu scopul ameliorarii tolerantei digestive). Grupul 5 Medicamentele acestui grup nu sant recomandate de catre OMS pentru ca nu au o contributie clara la eficacitatea regimului terapeutic. Se folosesc in situatii in care medicamentele din grupele 1-4 nu mai sant eficiente. Daca totusi vor fi recomandate trebuie folosite macar 2 medicamente din acest grup pentru ca eficacitatea lor este necunoscuta. Se recomanda utilizarea H in doze mari in situatii in care rezistenta la H este numai la concentratii mici (>1% de bacili rezistenti la 0.2 μg/ml dar sensibili la 1 μg/ml de izoniazida).

20. Consideratii fundamentale in stabilirea tratamentului MDR TB

22. Principii de management ale tratamentului unui caz MDR TB -1- Pacientiiartrebuisaprimeasca fie tratament in spital, fie tratamentreal sub directaobservare la domiciliu; Nu se adauganiciodata un singur medicament unuiregim care deja s-a doveditineficace; Inainte de initiereasaurevizuireatratamentului , trebuieavuta in vedereutilizarea a minim 4 medicamente anti TB nefolosite anterior sau la care s-a pastratchimiosensibilitatea in vitro; Se vafolosiincade la inceputultratamentului un numarsuficient de medicamenteoralepentru a fisiguri ca vaexista un regimadecvatdupacemedicamenteleinjectabilevorfiintrerupte; Nu se valimitaregimulterapeutic la 4 medicamentedacaexistamedicamentenefolosite anterior care par sa fie inca active.

23. Principii de management ale tratamentului unui caz MDR TB -2- Nu se recomandatratamentulintermitent la pacientii cu MDR TB Utilizareamedicamentelor la care a fostdoveditarezistenta in vitro nu esteincurajatadatoritaeficacitatiimicisaunule a acestora Un raspunsfavorabilnu justificacontinuareaunuiregimneadecvat Monitorizareanivelelorserice ale medicamentelorartrebuirealizata, mai ales pentrumedicamentele bactericide sipentruceleextrem de toxice Rezistenta la rifampicinaesteasociata in majoritateacazurilor cu chimiorezistentaincrucisata la rifabutinsiin toatecazurilecu cea la rifapentina

24. Principii de management ale tratamentuluiunuicaz MDR TB -3- • Ori de cateoriesteposibilPirazinamida, EtambutolulsiFluorochinolonele se vorda in prizaunicapentru ca nivelulinalt al concentratiei in sangesa fie eficace; • Se permitesiadministrarea in dozaunica a altormedicamente de linia a 2-a la care tolerantapacientuluiestebuna; • Totusietionamida/protionamida, cicloserinasi PAS trebuie date in maimulte prize pentru a reduce efectele adverse; • Dozeletrebuiesa fie pe kg greutatecorporala; • Tratamentulefectelor adverse trebuiesa fie imediatsiadecvatpentru a reduce riscul de abandon si de a reduce morbiditateasimortalitateaprinefecte adverse serioase; • Durata minima a tratamentuluieste de 18 lunidupaconversia in cultura.

25. Tratamentul MDR TB in situatii speciale • 1. copiii –se aplica aceleasi reguli ca si la adulti –mai putine efecte secundare, se pot utiliza FQ; • 2. graviditatea: evitarea sarcinii, daca femeia este gravida-amanarea inceperii tratamentului pana dupa trim. 2, cu incercarea de a evita medicamentele injectabile si tioamidele( teratogene); dintre injectabile se recomanda Cm; • 3. diabetul zaharat • 4. HIV siMDRTB: cand se poate incepe ARV, care este modul de ingrijire a IRIS si cum poate fi el prevenit, interactiunile dintre medicamentele anti TB si ARV; • Chimioprofilaxia copiilor contacti MDR TB;

26. Recomandari cheie In elaborarea regimului terapeutic se va tine cont de ierarhia celor 5 grupe de medicamente anti TB; Diagnosticul de MDRTB si initierea tratamentului trebuie facuta rapid; Trebuie folosite minim 4 medicamente cu eficacitate certa; Se va tine cont de rezultatele ABG fara a avea incredere deplina in ea atunci cand este vizata o abordare terapeutica individualizata mai ales in privinta E, Z, si a medicamentelor din grupul 4; Nu se foloseste CFX ca medicament anti TB; In elaborarea strategiei programatice trebuie avut in vedere accesul la ABG de calitate, trebuie cunoscut prevalenta CR, prevalenta HIV, resursele tehnice si financiare; Tratamentul trebuie sa dureze 18 luni de la conversia in culturi; Se recomanda masuri adjuvante: chirurgie, suport nutritional si social; Se recomanda o abordare terapeutica cat mai agresiva in XDR TB; Se recomanda tratare imediata si adecvata a efectelor adverse.

27. Monitorizarea evolutiei tratamentului

28. Perspective terapeutice • Noua generatie de FQ:efect sterilizant comparabil cu R • Dozele mari de H( sau asocierea acestora cu clofazimina) • Linezolidul mai ales in XDR TB; efect bactericid slab, scump, toxic( acidoza lactica, nevrita optica sau periferica) • Rifamicine noi: rifalazil • Diarylquinolinele-TMC207- efect bactericid precoce • Nitroimidazolii: molecule ca PA-824 si OPC67683-actioneaza atat pe formele active cat si dormante de Mt • Nitrofuranylamidele si SQ109 au si actiune in vitro.

29. Definitiile rezultatelor terapeutice • la pacientii cu MDR TB -1- • Vindecat- pacientcu MDR TB care a terminat tratamentul conformprotocolului si are cel putin 5 culturi negative consecutive din esantioane de sputa recoltate la intervale de 30 zile la sfarsitul a 12 luni de tratament. Daca numai o cultura este pozitiva in aceasta perioada de timp si nu exista semne de deteriorare clinica pacientul poate fi considerat vindecat daca cultura pozitiva este urmata de minim alte 3 culturi negative din esantioane recoltate la intervale de 30 zile Tratament complet- pacientcu MDR TB care a terminat tratamentul conformprotocolului dar nu indeplineste cerintele pentru a fi evaluat drept “vindecat” prin lipsa unor rezultate bacteriologice (ex: mai putin de 5 culturi efectuate in ultimele 12 luni de tratament). Decedat.- pacient cu MDR TB care decedeaza din orice cauza in cursul tratamentului pentru TB.

30. Definitiile rezultatelor terapeutice la pacientii cu MDR TB -2- Esec - se considera ca tratamentul a esuat daca 2 sau mai multe din cele 5 culturi inregistrate in ultimele 12 luni ale tratamentului sant pozitive sau daca una ( oricare) din ultimele 3 culturi este pozitiva. (Tratamentul va fi de asemenea considerat un esec daca din cauza raspunsului clinic sau radiologic defavorabil ori din cauza efectelor adverse se ia decizia intreruperii lui). Abandon - un pacient cu MDR TB al carui tratament a fost intrerupt pentru 2 sau mai multe luni fara aviz medical. Transferatin/ -un pacient cu MDR TB care a fost transferat catre o alta zona cu sistem de inregistrare si raportare separat si la care rezultatul terapeutic este necunoscut. Pacientilor transferati in aceste zone ar trebui sa li se trimita evaluarea terapeutica catre /la centrul in care au fost inregistrati initial; responsabilitatea raportarii rezultatelor terapeutice finale apartine centrului in care a fost initial inregistrat.