Paracetamol, NSAID og COX-2 hæmmere

1. Paracetamol, NSAID og COX-2 hæmmere Merete Hetland, overlæge, ph.d. Reumatologisk afd, Hvidovre Hosp.

2. Forbrug af svage analgetika i DK

3. Paracetamol • Analgetisk • Antipyretisk • Ikke antiinflammatorisk • Formentlig både en central og en perifer analgetisk effekt • Svag non-selektiv inhibitor af COX-1 og COX-2

4. Paracetamol – bivirkninger • Få ved korrekt dosering • Livstruende leverskade ved overdosering (>ca. 12 g til voksne)

5. Behandling Relativ risiko (95% CI) Brug af paracetamol inden for de sidste 30 dage (uanset dosis): 1,3 (1,1 – 1,5) Brug af 1-1,999 gram paracetamol dagligt inden for de sidste 30 dage: 0,8 (0,6 – 1,1) Brug af 2 gram paracetamol dagligt inden for de sidste 30 dage: 1,9 (1,4 – 2,6) Brug af mere end 2 gram paracetamol dagligt inden for de sidste 30 dage: 3,6 (2,6 – 5,1) Brug af NSAID inden for de sidste 6 dage (uanset dosis): 4,1 (3,6 – 4,8) Brug af lav/medium dosis NSAID inden for de sidste 6 dage: 2,4 (1,9 – 3,1) Brug af høj dosis NSAID inden for de sidste 6 dage: 4,9 (4,1 – 5,8) Samtidig brug af NSAID og paracetamol (2 gram og derover): 13,2 (9,2 – 18,9) Giver paracetamol mavesår? Epidemiology 2001; 12: 570-6

6. Næppe! • Retrospektiv epidemiologisk undersøgelse • Kontrolgruppe matchet m.h.t. alder og køn, men ikke på diagnose • Poly-publicering • Studiets fund er ikke i overensstemmelse med andre, tilsvarende, epidemiologiske studier • Hypotese-genererende • Paracetamol: sikker, få bivirkninger, uændret praksis

7. Præparater med paracetamol Pris største pakning Maksimal dosis ved kroniske smerter Pris for 1 måneds behandling Panodil 665 mg 100 stk 117,70 2 tbl. X 3 211,86 Panodil Retard 500 mg 207,95 4 tbl. X 2 249,55 Panodil 1 g, 100 stk 62,65 1 tbl. X 4 75,20 Panodil 500 mg, 300 stk 116,25 2 tbl. X 4 93,00 Pinex 500 mg, 300 stk 94,65 2 tbl. X 4 75,70 Pamol 500 mg, 300 stk 94,65 2 tbl x 4 75,70 Panodil Brus 500 mg, 60 stk 69,25 2 tbl x 4 277,00 Panodil Hot 500 mg, 12 stk 33,10 2 breve x 4 662,00 Panodil Zapp, 500 mg, 20 stk 29,75 2 tbl x 4 357,00 Priseksempler på paracetamol-præparater

8. Paracetamol – administrationsform ? • Suppositorium • Analgetisk effekt på niveau med NSAID ved høj dosering (3-4 g) • Biotilgængeligheden er 80% af tabletters • Absorptionen langsommere – max plasmakoncentration efter 2-3 timer! • Dyrere – kun på særlig indikation (Rømsing et al, Br J Anaesth 2002; 88: 215-26)

9. Paracetamol – administrationsform ? • Panodil Zapp • Paracetamol + Natriumhydrogenkarbonat • Samme analgetiske effekt • Teoretisk set hurtigere effekt p.g.a. øget ventrikeltømning • Ingen kliniske studier hvor tidspunkt for effekt er sammenlignet med andre paracetamol-præparater • Dobbelt så dyrt som billigste paracetamol-præparat

10. Forbrug af NSAID i DK

11. NSAID historie • 4. årh. f.k. afkog af pileblade (salix), som indeholder salicylsyre (Hipokrates) • 1763 feber behandles med pulver fra pilebark • 1874 salicylsyre • 1898 acetylsalicylsyre (Aspirin: fra tysk ”syre fra Spirea-planten”) • 1953 fenylbutazon • 1963 indometacin • 1973 ibuprofen

12. NSAID - virkningsmekanisme Arakidonsyre Cyklooxygenase (COX) Prostaglandiner

13. Cyklooxygenase COX-1 COX-2 Inducerbart Opreguleres af bl.a. cytokiner Inflammeret væv, f.eks. Synovialis Visse cancertyper Constitutivt i CNS, nyrer, m.m. Mave-tarm kanalens mucosa Trombocytter Nyrer (glomeruli) Vaskulært endothel

14. Cyklooxygenase-hæmning • NSAID inhiberer både COX-1 og COX-2 reversibelt ved at blokere arakidonsyrens adgang til det aktive sted i enzymet • COX-2 hæmmernes større specificitet skyldes at deres struktur ”passer” bedre til COX-2’s aktive sted.

15. Hvilket NSAID skal man vælge? • 20 forskellige indholdsstoffer registreret • 44 forskellige handelsnavne med diverse doser og dispenseringsformer • Praktiserende læger ordinerer i gennemsnit 12 forskellige NSAID præparater!

16. Hvilket NSAID skal man vælge? • Der er ikke dokumenteret forskelle mellem de forskellige præparaters kliniske effekt. I almindelige doser har alm. NSAID samme COX-2 effekt. • Vælg på baggrund af: pris, administrationsform, doseringshyppighed, kontraindikationer og bivirkninger • Kombination af flere NSAID præparater skal undgås • Vælg et til tre præparater og få erfaring med dem.

17. Prisintervaller for paracetamol, NSAID og COX-2 hæmmere

18. Skal man vælge paracetamol, NSAID eller begge? • NNT for at én patient opnår 50% smertelindring: • 2,7 for ibuprofen (400 mg) • 4,6 for paracetamol (1000 mg) • Sammenlignet med placebo (Cochrane Systematic Review 1998)

19. Skal man vælge paracetamol, NSAID eller begge? • Postoperativ smertelindring • Tandkirurgi: NSAID>>paracetamol • Ortopædkirurgi/større indgreb: ens • NSAID og paracetamol i kombination giver formentlig bedre smertelindring end hhv. paracetamol og NSAID i monoterapi (Hyllested et. Al. Br J Anaesth 2002; 88: 199-214)

20. Skal man vælge paracetamol, NSAID eller begge? • Kroniske smerter (reumatoid arthritis) • NSAID og paracetamol i kombination giver bedre analgetisk effekt end NSAID som monoterapi og færre bivirkninger (Seideman P, Agents Actions Suppl 1993; 44: 7-12)

21. NSAID bivirkninger • Korttidsbehandling (perioperativt) • < 1 uges behandling giver ikke øget antal alvorlige gastrointestinale komplikationer (Kehlet H. Drugs 1992; 44: 38-41) • MEN: patienter med tidligere ulcussygdom ekskluderes fra studierne! • Øget risiko ved høj dosis eller høj alder (Strom BL, JAMA 1996; 275: 376-82)

22. NSAID bivirkninger • Korttidsbehandling (perioperativt) • Tonsillektomi: blødning postoperativt hos ca. 3,5% af ASA-behandlede, 0,5% af paracetamol-behandlede

23. NSAID bivirkninger • Gastrointestinale • Renale • CNS • Hæmatologiske • Hepatiske • Hud • Allergi

24. NSAID- inducerede g-i bivirkninger • Tolerabilitet • 40-60 % af patienterne får non-ulcus dyspepsi • Predikterer ikke signifikant ulcus • Diare

25. NSAID- inducerede g-i bivirkninger • Toxicitet • Ved endoskopi findes ulcus prævalens • Ventrikelulcus hos 15-31% • Duodenalt ulcus hos 10% • Komplikationer hos 1-2% årligt med blødning eller perforation. 10% mortalitet. • typisk asymptomatisk • overall risk: 1/1000

26. Hvordan reducere g-i-bivirkninger? • Overvej indikation • Reducer behandlingsvarighed og dosis • Forebyg hos risikopatienter (tidl. ulcus, prednisolonbeh, høj alder) med • Misoprostol • Protonpumpehæmmer • Overvej COX-2 hæmmer hos risikopatienter

27. Spiller H. pylori en rolle? • H. pylori og NSAID er de to vigtigste, kendte risikofaktorer for ulcus • Metaanalyse: • Risiko for at udvikle ulcus øges ca. 3.5 x hos patienter med én af risikofaktorerne, hvis de pådrager sig den anden • Sammenlignet med H.P. negative, ikke-NSAID-brugere, havde patienter med begge risikofaktorer en ulcusrisiko på 61 x. • Man kan overveje HP-testning hos patienter i kronisk NSAID-beh.

28. NSAID – cardiovaskulære biv. • Forekomsten af CHD og stroke var hverken øget eller reduceret hos kroniske NSAID-brugere (Ray et al, Lancet 2002; 359: 118) • NSAID er associeret med forværring i CHF, især hos ældre patienter med nedsat nyrefunktion (Arch Intern Med 1998; 158: 1108) • For patienter med CHF er den relative risiko for forværring ca. 9.9 ved brug af NSAID (Arch Intern Med 2002; 162: 265)

29. Forbrug af COX-2 hæmmere

30. Har COX2-hæmmere færre g-i bivirkninger end NSAID’s?

31. Har COX2-hæmmere færre g-i bivirkninger end NSAID’s?

32. Har COX2-hæmmere færre g-i bivirkninger end NSAID’s?

33. Hvad så med Rofecoxib (Vioxx)? • VIGOR-studiet fandt indiskutabelt færre ulcus komplikationer ved rofecoxib end ved traditionelle NSAIDs • MEN: • 1. Ingen fik ASA (mod 20% i CLASS) • 2. Naproxen i s.f. Diclon • 3. Lavere doseringer i VIGOR • 4. Det samlede antal bivirkninger var lavere for NSAID end for rofecoxib

34. COX-2 hæmmere - bivirkninger • Samme som for NSAID • Måske reduceret g-i hos højrisikopatienter • Pas på komorbiditet

35. Hvor COX-2 selektive er COX-2 hæmmerne? • En specifik COX-2 hæmmer skulle have • NUL effekt på trombocytaggregation • NUL effekt på mucosa i øvre gastro-intestinalkanal

36. Acetylsalicylsyre • Lavdosis magnyl er unikt fordi det irreversibelt hæmmer COX-1 i trombocytterne. Trombocytter kan – i modsætning til kerneholdige celler – ikke genskabe COX-1 • Ex vivo forsøg antyder, at visse NSAID kan hæmme magnyls effekt ved kompetitivt at bindes til COX-1 enzymet. Der er ingen klinisk evidens for dette på nuværende tidspunkt. N Engl J Med 2001; 345: 1844-5 og 1809-17

37. Hvad med patienter i lavdosis magnylbehandling? • I CLASS studiet var 20% af patienterne i magnylbehandling samtidigt med enten celecoxib eller ibuprofen. • Forekomsten af ulcus-komplikationer var ens i de to grupper • Det ser ud til, at magnylbehandling ophæver den gastroprotektive effekt af celecoxib. Rofecoxib er ikke undersøgt.

38. Hvad med patienter i lavdosis magnylbehandling? • En patient i magnylbehandlingmed behov for NSAID i tillæg • Vælg NSAID og misoprostol/PPI i kombination. • Der er ikke evidens for at vælge COX-2-hæmmer • Lavdosis ASA må ikke seponeres!

39. AK-behandling og svage analgetika • COX-1 hæmning medfører hæmmet trombocytaggregation og øger dermed risikoen for blødning ved både heparin- og peroral AK-behandling • COX-2 hæmmere har måske lavere blødningsrisiko, men der foreligger ikke tilstrækkeligt evidens herfor • Undgå NSAID (og COX-2 hæmmere?) ved samtidig AK-behandling

40. Hvem skal have COX-2 hæmmer? • Den analgetiske effekt ved COX-2 er ikke bedre end ved NSAID • Overvejes ved > 1 uges behandling hos patienter med • tidligere ulcussygdom • høj alder (>70 år), dog obs for komorbiditet • Alternativt: NSAID og misoprostol/PPI • Husk: ikke færre bivirkninger når det gælder nefrologiske, CNS, hæmatologiske m.fl. bivirkninger