Paracetamol-Alcohol Paradox

1. Paracetamol-Alcohol Paradox • Snelle en langzame metaboliseerders • Gerard Beukeveld • Tjalling van der Schors

2. Paracetamol-Alcohol Paradox Paracetamol vergiftiging • Acuut alcohol: beschermt • Chronisch alcohol: verergert Wat is hierin de rol van de cytochromen?

3. Sulfo-conjugatie (30%) Glucuro-conjugatie (55%) Malnutritie Malnutritie PARACETAMOL (4-6%) Diabetes, enzym inductie(alcohol, isoniazide) CYP2E1 Malnutritie Malnutritie Glutation NAPQI (N-acetyl-benzochinone imine) Cisteine +ac. mercapturine Necrose van cellen Mechanisme paracetamol verwijdering

5. Metabolisme van Alcohol Cyp2E1 Oxygenase O2 NADPH + H+ NADP+ Alcohol dehydrogenase Acetaldehyde Ethanol NAD+ NADH + H+ Catalase H2O H2O2 Peroxisome

8. CYP enzyminductie en -competitie • Bij chronisch alcohol: inductie van Cyp2E1 • Bij acuut alcohol: competitie om Cyp2E1 Paracetamolvergiftiging: • Chronisch alcohol meer radicaalvorming • Acuut alcohol minder radicaalvorming

9. Medicijn Interacties in de lever • Bijna altijd Fase I reacties • Hoofdzakelijk door cytochrome P450 enzymen • Sommige zijn gemuteerd of afwezig

11. Fase I Metabolieten • Soms werkzaam (codeïne naar morfine) • Soms onwerkzaam (benzo’s) • Meestal minder toxisch • Soms meer toxisch (paracetamol) • Soms gaat het CYP aan de omzetting ten gronde

12. Metabolisme van medicijnen • Snelheid Fase I metabolisme: • Leeftijd • Geslacht • Ziekte • Genetische aanleg • Hormonen • Voeding • Andere xenobiotica • Via inductie, competitie en inhibitie

13. Metabolisme van medicijnen • Snelheid Fase I metabolisme: • Leeftijd • Geslacht • Ziekte • Genetische aanleg • Hormonen • Voeding • Andere xenobiotica • Via inductie, competitie en inhibitie

14. Cytochromen activiteit • Absolute hoeveelheid enzym • Locale hoeveelheid enzym • Inductie • Competitie • Remming • Deactivatie • Mutatie

15. 500

17. Verdeling van de CYP’s

19. Midazolam Nifedipine Erythromycin Cyclosporine SUBSTRATES Tolbutamide Warfarin Phenytoin Caffeine Theophylline Tacrine Dextrometorphan Sparteine Debrisoquine Mephenytoin Omeprazole Chlorzoxazone • Coumarin CYP3A4/5/7 ~30% CYP1A2 ~15% CYP2C8/9/18 ~20% CYP2D6 <5% CYP2E1 ~10% CYP2C19 <5% CYP1A1 CYP2A6 <5% CYP2B6 INHIBITORS Methoxsalen Fluconazole Sulphaphenazole Furafylline Fluvoxamine Tetrahydro- furane DEDTC Ketoconazole Gestodene Quinidine INDUCERS Phenobarb. Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Phenobarb. Rifampicin Dexamethasone Carbamazepine Omeprazole Tobacco smoke Ethanol Isoniazid No known

20. www.drug-interactions.com

21. mit Grapefruitsaft (doppelt stark, 3×200 ml/Tag) Cholesterolverlager Lovastatin en Grapefruitsap 80 60 Lovastatin (ng/ml Serum) 40 20 mit Wasser 0 0 2 4 6 8 10 12 Zeit (Stunden)

22. CYP1A2 • Induced by smoking tobacco • Catalyzes primary metabolism of: • Theophylline • Imipramine • Propranolol • Clozapine

23. CYP2D6 • Afwezig in 7% of Caucasians, 1–2% non-Caucasians • Hyperactief in up to 30% of East Africans • Catalyzeert • Codeine • Many -blockers • Many tricyclic antidepressants Afwezig: geen morfine bij standaard codeine, Hyperactief: teveel morfine “ “ Aklillu E et al. J Pharmacol Exp Ther 1996;278(1):441– 446

24. CYP2C19 • Afwezig in 20–30% of Asians, 3–5% Caucasians • Primaire metabolisme van: • Diazepam • Phenytoin • Omeprazole

28. CYP2D6-8 genen

29. 35% Mutaties in CYP2D6 gen CYP 2D6 Polymorphism (II) Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem36 (1999) 722

31. CYP2D6 Polymorphisme PM IM EM UM

32. 80% CYP3A4 Norcodeine

34. Fase I Metabolieten • Soms werkzaam (codeïne naar morfine) • CYP2D6 • Afwezig in 7% van de Caucasiers 1–2% niet-Caucasiers • Hyperactief bij 30% van de Oost Afrikanen Remmers van CYP3A4 verhogen de morfine concentratie

35. Soms hiervoor CYP2D6 en CYP2C19 polymorfisme laten bepalen