Novos conceitos na aterogênese acelerada do paciente renal

1. Novos conceitos na aterogênese acelerada do paciente renal Maurilo Leite Jr. VIII Congresso Mineiro de Nefrologia 25 de abril de 2009

2. Doença Cardiovascular e Insuficiência renal crônica • Hipertrofia ventricular esquerda • Insuficiência cardíaca • Hipertensão arterial • Aterosclerose acelerada

3. Age and Time on Dialysis are Major Associations with Carotid Plaques in non-Diabetic HD Patients Mônica N. Vianna1, Viviane O. Leal1, Marta Turano2, Beatriz A. Penedo1, Lucio R. Cardoso1, Maurilo Leite Jr.1 1Disciplina e Serviço de Nefrologia, e 2Serviço de Cardiologia, Faculdade de Medicina, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

4. Prevalência de placa aterosclerótica 35,9% 64,1% Sem placa Com placa Vianna, 2009. J Bras. Nefrol. (subm.)

5. Vianna, 2009. J Bras. Nefrol. (subm.)

6. Aterosclerose na IRC • Aterosclerose – Lesão aterosclerótica • LDL modificada • O papel da acidose metabólica

7. Aterosclerose na IRC • Aterosclerose – Lesão aterosclerótica • LDL modificada • O papel da acidose metabólica

8. Aterosclerose Constituintes básicos da parede de vasos sangüíneos: - células endoteliais - células musculares lisas - matriz extracelular: elementos elásticos, colágeno e proteoglicanos.

9. A aterosclerose é caracterizada por lesões na camada íntima das artérias chamadas de ATEROMAouPLACA FIBROGORDUROSA F – capa fibrosa C – núcleo lipídico L - lúmen Clara predileção pelos locais de ramificação dos vasos

10. Placa de ateroma: lesão situada dentro da camada íntima das artérias, exibindo um núcleo lipídico (colesterol e ésteres de colesterol) circundado por capa fibrosa.

11. Aterogênese

12. + Aterosclerose e rim LDL HDL Inflamação - Estresse oxidativo Fatores de risco tradicionais Aterosclerose Doença vascular obstrutiva

13. + + Aterosclerose e rim LDL HDL Inflamação - Estresse oxidativo Fatores de risco tradicionais Fatores de risco não tradicionais e tradicionais Aterosclerose Insuficiência renal Doença vascular obstrutiva

14. Am J Clin Nutr 2004;80:1222–9

15. Aterosclerose na IRC • Aterosclerose – Lesão aterosclerótica • LDL modificada • O papel da acidose metabólica

19. LDL e modificações • LDL nativo • LDL minimamente modificado • Reconhecido pelo receptor de LDL • Não reconhecido pelo receptor scavanger • Ação pró-inflamatória e pró-apoptótica • LDL oxidado • Não reconhecido pelo receptor de LDL • Reconhecido pelo receptor scavanger

20. LDL(-) oxLDL Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287.

21. De Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287.

23. Oliveira et al, 2006.

24. “All authors agree that these particles are cytotoxic on ECs, suggesting that LDL(-) could affect EC function and be atherogenic. A relevant role in atherogenesis for this fraction is supported by the observation that the relative proportion of LDL(-) is elevated in subjects at high risk of atherosclerosis.” Castellarnau et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2281-2287

26. Características gerais e perfil lipídico dos grupos estudados SAH = systemic arterial hypertension; PRD = Polycistic renal disease; CG = Chronic glomerulonephritis Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304

27. Avaliação antropométrica *means p<0,05 compared to PD and control groups Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304

28. Lobo et al, Nephron Clin Pract 2008;108:298–304

29. Conclusions We conclude that serum concentrations of LDL(-) were higher in HD than in PD patients, which were higher than those in healthy subjects. On the other hand, lipid abnormalities are more present in PD patients. The lower levels of anti-LDL(-) IgG autoantibodies in HD and PD patients, as compared to the control group, may represent increased trapping from immunocomplexes, although larger studies are needed to confirm these findings.

31. Mafra et al, Nephrol Dial Transplant (2009)

32. Mafra et al, Nephrol Dial Transplant (2009)

33. LDL Íntima PGs LDL é retidoporproteoglycanos no sub-endotélio

34. Interação GAG-LDL: Evento inicial na aterogênese • Wagner WD, Edwards IJ, St Clair RW, Barakat H. Low density lipoprotein interaction with artery derived proteoglycan: the influence of LDL, particle size and the relationship to atherosclerosis susceptibility. Atherosclerosis 75: 49-59, 1989. • Williams K, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 15: 551-61, 1995. • Camejo G, Hurt-Camejo E, Wiklund O, Bondjers G. Association of apo B lipoproteins with arterial proteogglycans: pathological significance and molecular basis. Atherosclerosis 139: 205-22, 1998.

35. Fixação de LDL em subendotélio

36. “Electronegative LDL has high affinity to proteoglycans” “Thus, the extracellular acidification of atherosclerotic lesions could amplify the deleterious effects of LDL(-), which may play a role in advanced atherosclerotic lesions, with compartments having acidic extracellular fluid.” Bancells et al. J. Lipid Res. 2009. 50: 446–455.

37. Aterosclerose na IRC • Aterosclerose – Lesão aterosclerótica • LDL modificada • O papel da acidose metabólica

39. A acidose metabólica sistêmica altera a interação GAG-LDL na matriz subendotelial das artérias?

40. Dieta e sg sg sg e sacrifício 0 1 2 meses Modelo de aterosclerose: coelhos • Grupos: • Hiperlipêmico (HL): Ração + óleo +banha + colesterol (0.5%) • Acidose (A): Água de beber com NH4Cl à 0.75% • HL+A • Normal (N)

41. Interaction between total GAG and LDL Insoluble complex formation A+HL A turbidity (OD 620 nm) N HL hexuronic acid (g/mL)

42. Total GAG molecular weight range N AC+HL AC HL HL ( - ) ( + )

43. Interação GAG-LDL é alterada pelo tamanho da cadeia do GAG • Vijayagopal P, Srinivasan SR, Radhakrishnamurthy B, Berenson GS. Interaction of serum lipoproteins and a proteoglycan from bovine aorta. J. Biol. Chem. 256: 8234-41, 1981. • Mourão PAS, Bracamonte C. The binding of human aortic glycosaminoglycans and proteoglycans to plasma low density lipoprotein. Atherosclerosis 50: 133-46, 1984. • Cardoso LEM, Mourão PAS. Glycosaminoglycan fractions from human arteries presenting diverse susceptibilities to atherosclerosis have different binding affinities to plasma LDL. Artherioscler. Thromb. 14: 115-24, 1994.

44. “ ...decreased interaction between the GAGs and plasma LDL, probably due to decreased GAGs size.” Tovar et al, 2006. Cadeias de GAG com pêso molecular maior têm maior afinidade com o LDL

45. LÚMEN VASCULAR ENDOTÉLIO TÚNICA MÉDIA ENDOTÉLIO Fig.7 – Fotomicrografia da aorta do animal 10 (DIETA NORMAL), evidenciando intima revestida por camada de células endoteliais preservadas, sem alterações histopatológicas significativas. (H-E, 60x). No detalhe, em maior aumento, nota-se com maior detalhe o revestimento endotelial normal (H-E, 250x).

46. LÚMEN VASCULAR MACRÓFAGOS INTIMAIS TÚNICA MÉDIA Fig.1 – Fotomicrografia da aorta do animal 1 (DIETA GORDUROSA), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA. (H-E, 60x)

47. LÚMEN VASCULAR MACRÓFAGOS INTIMAIS CALCIFICAÇÃO TÚNICA MÉDIA Fig.2 – Fotomicrografia da aorta do animal 2 (DIETA GORDUROSA), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA, e foco incidental de calcificação na túnica média, do tipo esclerose calcificante de Monckeberg. (H-E, 60x) No detalhe, fotomicrografia do mesmo campo, na coloração pelo tricrômico de Masson, evidenciando a localização do foco de calcificação na túnica média (Masson, 60x).

48. LÚMEN VASCULAR ENDOTÉLIO TÚNICA MÉDIA Fig.3 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL + ACIDOSE), evidenciando intima revestida por camada de células endoteliais preservadas, sem alterações histopatológicas significativas. (H-E, 60x)

49. LÚMEN VASCULAR TÚNICA MÉDIA Fig.4 – Fotomicrografia da aorta do animal 4 (DIETA NORMAL + ACIDOSE), na coloração pela orceína, evidenciando as fibras elásticas normais da túnica média da aorta. A túnica íntima não apresenta espessamento, sendo praticamente imperceptível neste aumento (orceína, 60x).

50. LÚMEN VASCULAR MACRÓFAGOS INTIMAIS TÚNICA MÉDIA Fig.5 – Fotomicrografia da aorta do animal 6 (DIETA GORDUROSA + ACIDOSE), evidenciando macrófagos xantomizados intimais, lesão grau II da AHA (H-E, 250x).