Physiopathologie du lupus érythémateux systémique

1. Physiopathologie du lupus érythémateux systémique Estibaliz Lazaro MCU-PH, service de Médecine Interne du Pr JL Pellegrin Le 22 Mars 2013

2. Le LES : prototype des maladies auto-immunes LES = Maladie auto-immune systémique caractérisée par une perte de tolérance vis-à-vis des antigènes d’origine nucléaire et une production d’auto-anticorps dirigée contre ces Ag

3. La spirale de progression de la maladie lupique Complexes immuns Facteurs d’environnement Début des symptômes cliniques Activation de l’immunité adaptative Activation de l’immunité innée Lésions tissulaires irréversibles Prédisposition génétique Moindre sensibilité au traitement Engagement de voies d’amplification

4. Les Auto-Anticorps précèdent le Lupus Facteurs d’environnement LUPUS Prédisposition génétique Arbuckle NEJM 2003

5. Aspects Génétiques • 5 à 12% de formes familiales • 30% chez jumeaux monozygotes • Nombreux polymorphismes, risque de développer un LES est probablement la combinaison de plusieurs allèles à risque • Forme monogénique • Mutation DNAse1 • Déficit congénital en facteur du complement (composées précoces de la voie classique du complément C1q, C1r, C1s, C4 et C2)

6. Aspects Génétiques • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible

7. Aspects Génétiques • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gènes situés sur le chromosome 1 : Variants du récepteur FCγ avec des affinités différentes pour IgG Défaut de clairance des ICC

8. Aspects Génétiques • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 1 : code pour une phosphatase spécifique (Lyp) bloquant le signal TCR

9. Aspects Génétiques • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 2 : uprégulé par les lymphocytes T activés et inhibe le signal TCR

10. Aspects Génétiques • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 2 : signal d’inhibition T

11. Aspects Génétiques • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 2 : régule la différenciation T Corrélé aux manifestations graves du lupus

12. Aspects Génétiques • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gènes situés sur le chromosome 6 : rôle sur la présentation et l’inflammation

13. Aspects Génétiques • Gènes augmentant le risque de LES et leur cible Gène situés sur le chromosome 7 : rôle sur la signature interferon

14. Facteurs Endogènes • Importance des facteurs hormonaux : • Fréquence plus élevé de la maladie chez les femmes en période d'activité génitale • Modèle murin hybride (NZBxNZW)F1 • La maladie est plus précoce chez la femelle que chez le mâle Mâle après castration même rapidité d'apparition du LED que chez la femelle • Femelle castrée traitée par androgène retarde l'apparition du LED

15. Facteurs Exogènes Viraux Agents infectieux ? Constatations épidémiologiques : chiens domestiques personnels de laboratoire Agents viraux : parvovirus B19, EBV, CMV corrélation seroconversion virale et poussée virale

16. Facteurs Exogènes Viraux

17. Facteurs Exogènes Viraux Rôle des triggers Infectieux : parvovirus B19, CMV, EBV Activation du Système Immunitaire Munz Nature RevImmunol 2009

18. Facteurs Exogènes Viraux Mécanismes : Mimétisme moléculaire Munz Nature RevImmunol 2009

19. Facteurs Exogènes Viraux Mécanismes : Réaction en cascade La destruction tissulaire par les cellules activées induit la synthèse d’Ag du soi en cascade Munz Nature RevImmunol 2009

20. Facteurs Exogènes Médicamenteux

21. Facteurs Exogènes : Rayonnements ultraviolets Rahman NEJM 2008

22. Autres Facteurs Exogènes Tabac : risque de développer un lupus est 1,6 pour les fumeurs Exposition répétée silice, solvants, pesticides, organochlorés Mais pas d’effet démontré avec le stress les prothèses mammaires en silicone

23. Facteurs Génétiques Immunité Normale Dysimmunité Bénigne Dysimmunité Pathogène Maladie Auto-immune Facteurs Environnementaux et Hormonaux

24. Tissus Immuns Complexes Corps Apoptotiques LB LT CD8 LT CD4 Corps Apoptotiques mDC IFNα Monocyte pDC Virus

25. Tissus Immuns Complexes Corps Apoptotiques LB LT CD8 LT CD4 Corps Apoptotiques mDC IFNα Monocyte pDC Virus IMMUNITE INNEE

26. Immunitéinnée au cours du lupus • Les corps apoptotiques : source d’auto antigènes Les cellules LE : polynucléaires ayant phagocyté du matériel apoptotique Mevorach Clin RevAllergyImmunol 2003 Les Auto Ag reconnus par les autoanticorps du lupus sont localisés à la surface des kératinocytesapoptotiques Elkon Lupus 1994 L’inoculation de corps apoptotiques à une souris normale induit une réponse dirigée contre des antigènes d’origine nucléaire HerrmannImmunolToday 2000

27. Immunitéinnée au cours du lupus La signature IFN alpha Le sérum des patients lupiques induit la différenciation des monocytes en mDC La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG Serum de patients lupiques IgG de patients lupiques Fragments Fab Fragments F(ab’)2 Blanco Science 2001 Bave JI 2003

28. Immunitéinnée au cours du lupus La signature IFN alpha La sécrétion d’IFN-α se fait par le biais du Fc-RIIA (CD32) = récepteur des IgG Cette différenciation est dépendante de l’IFNα IFNα Serum de patients lupiques IgG de patients lupiques Fragments Fab Fragments F(ab’)2 Blanco Science 2001 Bave JI 2003

29. Immunitéinnée au cours du lupus La signature IFN alpha La signature Interféron α Bennett JEM 2003

30. Immunitéinnée au cours du lupus La voie des TLR Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN Chloroquine Christensen JEM 2005

31. Immunitéinnée au cours du lupus La voie des TLR Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN Chloroquine Polymorphisme IRF7 SavarezArthritisRheum 2008

32. Immunitéinnée au cours du lupus La voie des TLR Complexes ADN/anti-ADN ou ARN/Anti-ARN Chloroquine Rôle critique dans le développement du lupus IRF5 TadaArthritis & Rheum 2011 Richez JI 2010

33. Immunitéinnée au cours du lupus La voie des TLR Richez Joint BoneSpine 2011

34. Immunitéinnée au cours du lupus Le rôle des plaquettes Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC Clopidogrel Duffau Science TranslationalMedicine 2010

35. Immunitéinnée au cours du lupus Le rôle des plaquettes Les plaquettes potentialisent la sécrétion d’IFNα par les PDC Duffau Science TranslationalMedicine 2010

36. Immunitéinnée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant pDC Activation des PNN par IFN Libération de NETs (NeutrophilExtracellularTraps) Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011

37. Immunitéinnée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant pDC Activation des pDC via le TLR9 et favorisée par le LL37 Sécrétion d’IFN Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011

38. Immunitéinnée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant Liaison des anti-RNP au FCγRIIa pDC Engagement du TLR7 (lui même favorisé par l’IFN) Sécrétion ROS (reactiveoxygenspecies) Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011

39. Immunitéinnée au cours du lupus Le rôle des polynucléaires neutrophiles Une activation aberrante au cours du SLE des PNN avec présence de PNN immatures en grande quantité dans le sang circulant pDC NETose du PNN Lande STM 2011 Garcia-Romo 2011

40. Tissus IMMUNITE ADAPTATIVE Immuns Complexes Corps Apoptotiques LB LT CD8 LT CD4 Corps Apoptotiques mDC IFNα Monocyte pDC Virus

41. Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B LES LYMPHOCYTES B Rôle Majeur dans la production des Auto-Anticorps Arbuckle NEJM 2003

42. PATHOGENICITE DES ANTICORPS ET LUPUS Complément Ac Anti-GR Hématies Lyse de l’hématie/ phagocytose splénique Pénétration de l’Ac dans le noyau Apoptose Ac Anti-ADN ADN Complexes Ac Anti-ADN et ADN Cryoglobuline (Type III) Vasculites Atteintes rénales Lésions cutanées Complexes immuns circulants Complément Dépôts C1q C3, C2, C4 CH50, C3, C4

43. Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B LES LYMPHOCYTES B Capacité intrinsèque de sécréter des Anticorps très augmentée

44. Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B • L’activation des LB dépend de : • L’action directe des complexes immuns sur les LB • L’action indirecte des complexes immuns sur les CD plasmacytoïdes capables d’interagir secondairement avec les lymphocytes B • Les cellules dendritiques plasmacytoïdes favorisent la différenciation des LB en plasmocytes par un mécanisme dépendant de IFNα et du TLR9

45. Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes B LES LYMPHOCYTES B Participent à l’activation des LT auto-réactifs Sécrétion de cytokines CD22 LT Pro-inflammatoires : IL-6 CD20 LB Icos CTLA4 B7 CTLA4 CD28 CD28 CD40L CD40 CD40L Suppressives : IL-10 BCR HLA TCR BCMA

46. Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes T CD4 Réponse déficiente pour de nouveaux antigènes Les clones auto-réactifs TCD4 sécrètent préférentiellement de l’IFNγ et de l’IL6 impliqués dans la différenciation des LB Une anomalie des LT régulateurs ? Possible par le biais de l’OX40L Au cours du lupus Situation Physiologique

47. Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes TCD8 Hyperactivation lymphocytaire TCD8 corrélée à l’activité de la maladie Blanco Arthritis & Rheum 2005

48. Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes TCD8 Ces LTCD8 ont un phénotype effecteur cytotoxique Lyse des cellules cibles Génération de fragments antigéniques Blanco Arthritis & Rheum 2005

49. Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes T CD8 Ces LTCD8 sont responsables de certaines lésions directes observées au cours du lupus Infiltration Lymphocytaire TCD8 périglomérulaire au cours des nephrites lupiques LTCD4 LTCD8 LB CD68 Couzi Arthritis & Rheum 2007

50. Immunité adaptative au cours du lupus Le rôle des lymphocytes T CD8 Au cours du neurolupus, expansion de LTCD8 autoréactifs dirigés contre la myéline chez les patients présentant des anomalies de la substance blanche Contin-Bordes An Rheum Dis 2011