Terapia hormonala in ginecologie

1. Terapiahormonala in ginecologie

2. ESTROGENII • Estrogeniireprezintăuna din grupele de hormonisteroizi sub al căror control se aflădezvoltareaorganelorsexuale, câtşidezvoltareacaracterelorsexualefeminine. • Principaliihormoniestrogenisunt: estradiolul, estronaşiestriolul. • Hormoniiestrogenisuntsintetizaţiîn principal de cătreovare. Cantităţimicisuntproduseşi de cătrecorticosuprarenale, testicule, iarprinconversieperiferică, înţesutulsubcutanat, înficatsaupulmoni (hormoniiandrogenisunt ”convertiţi“ înestrogeni). Peparcursulsarcinii, estrogeniisuntsintetizaţiînplacentă din precursoriandrogenici, de provenienţamaternăşi, mai ales, fetală.

3. ESTROGENII Proprietăţileestrogenilorutilizaţiînterapeutică • Estrogeniiposedă o serie de efectedatorităcărorasuntutilizaţiînterapeuticaendocrinăginecologicăşi o serie de alteefectesecundare, nedorite: - acţiunetroficălocalăasupratractului genital şiasupracăilorurinarejoase: asupravulvei, vaginului, glereicervicale, mucoaseitrigonuluivezicalşi a uretrei; - stimuleazăcreşterea(proliferarea) endometrială, iarîmpreună cu proges-teronul, parcurgereastadiului secretor; - efecte feed-back centrale: feed-back negativasuprahormonilorgonadotropi (şipozitiv,exclusivasupra LH); - efectegenerale: inhibăfenomeneleneuro-vegetative din climacteriu. - asuprametabolismuluilipidic, a coagulăriişi a metabolismuluiosos; Estrogeniidetermină o scădere a nivelurilorsanguine ale LDL şi VLDL. Determinăşi o creştere a nivelurilor HDL. Prinacesteefecte, estrogeniidi-minueazărisculaterosclerozeişi al accidentelorvascularearterialecoro-nariene.

4. ESTROGENII • Estrogenii de sintezăadministraţi per oral, câtşipreparateleinjectabile, pot să determine modificări ale hemostazei. • Îndozeleutilizatecurentînscopcontraceptiv (30 microgrameetinil-estradiol), estrogeniidetermină: creştereanivelurilorfactorului VII, ale fibrinogenuluişiscădereaantitrombineiIII. Diminuareaantitrombinei III comportăriscultrombozeivenoase, iarcreştereafactorului VII, aicoagulăriiriscultrombozeiarteriale. • Asuprametabolismuluiglucidicefectulestrogeniloreste minor - pre-zintăefectehiperglicemianteminime, corectateprincreştereaproducţiei de insulină. • Înperioadapremenopauzicăestrogeniifavorizeazăinstalarea HTA. Creştereamoderată a PA estereversibilă, dispărând o dată cu întrerupereatratamentului. • Alteefectesecundaresunt la origineaunorcomplicaţiihepatobiliare: icterecolestatice, litiazabiliară, adenoamehepatice. Icterelecolestaticesuntsemnalatemaifrecvent la femei cu antecedente de colestazăhepaticăgravidică (icter, prurit), anomaliiereditare(sd. Dubin-Johnson sau Rotor), cu hepatităviralăacută, hepatităcronicăsauciroză. Estrogenoterapiadubleazăriscullitiazeibiliare.

5. Subclase ale estrogenilor: a. Estrogeninaturalişisemisinte-tici (seminaturali): - 17 b-estradiolul, estriolul, estrona; - săruri ale estradiolului: valerianat, undecilat (asigurăefectul de lungădurată); - estrogeniconjugaţi de origineecvină = asociere de diferiţiestrogenisulfoconjugaţi, extraşi din urina de iapăgravidă, în principal sulfatul de estronăşiequilin-sulfatul; b. Estrogeni de sinteză: - etinilestradiol, mestranol; - estrogeni de sintezănesteroidieni: dietilstilbestrol, clorotrianisen (TACE).

6. ESTROGENII • Indicaţiileestrogenoterapiei a. Tratamentulsubstitutiv al unorstăripatologiceşiînmenopauză: • sindromul de castrare, impuberism, menopauzăprecoce; • tulburăritroficevulvo-vaginale din climacteriu; • înmenopauzanaturală, combatereatulburărilor de ”deprivareestrogenică“: - atrofiavulvo-vaginală; -”îmbătrânirea“ cutanată - ridareapieliiînprimulrând; - osteoporoza (prevenireademineralizării); - riscurilecardiovascularepetermen lung. b. Contracepţiahormonală,înasociere cu un progestativ.

7. PROGESTERONUL SI PROGESTATIVELE • Compuşiiprogesteronicisauprogestativelereunescsubstanţechimice care posedăurmătoareledouăproprietăţi: - luteomimetică = de a face ca endometrulsăsuferetransformareasecretorie, dupăce a parcursînprealabilstadiulproliferativ, sub acţiuneaestrogenilor. - progestagenă = de a permitemenţinereasarcinii la femela de şobolangravidăovariectomizată.

8. PROGESTERONUL • Progesteronulestesecretat de corpulgalben, de cătreplacentăşicorticosuprarenale. • Progesteronulnatural poatefiadministrat per osşiparenteral. • Înadministrarea per os, progesteronuleste rapid absorbit, darprintr-un singurpasajprinmucoasaintestinalăşiprinficatestemetabolizat integral. Administrat per osşiîn doze mici, din acestmotiv, esteputineficace. • Progesteronulnatural administratintramuscular are un timp de injumatatire de pana la 90 min sirealizeazănivelurisanguine comparabilecelor din fazalutealămijlocie.

9. PROGESTATIVELE • Compuşiiprogesteronicisintetici, spredeosebire de progesteronul natural, pot fiadministraţi per osşiposedă o activitate cu duratămultmailungă. • Se deosebescmaimultecategorii de progestative: - derivaţiiprogesteronici, pregnanii; - derivaţii 19-norprogesteronului saunorpregnanii; - derivaţii 19-nortestosteronului saunorsteroizii.

10. Indicaţiileterapeutice A. Progesteronul naturalposedăproprietăţiluteomimeticeşiprogestative. Prezintăşiactivităţiantiestrogenice(manifeste la niveluluteruluişisânilor), antialdosteronice (natriuretice); maiposedăefecteantiandrogenice (ce se manifestă la nivelulfoliculilorpiloşişi al pieliiîn general); nu prezintăefect inhibitor asuprasecreţieiendogene de gonadotrofine. Progesteronulnatural esteutilizat sub formă de: - preparateinjectabileintramuscular, cetindsădisparăînsă din farmacopee; - progesteron cu administrarepecaleorală. Pentru a evitadegradareamasivăînficat, se utilizează forma microcristalină (micronizată), Utrogestancapsule a 100 mg. Este indicatînsindroamelepremenstruale, hemoragiifuncţionaleprinpatologie a corpuluigalben, mastodinii, premenopauză. La femeile cu infertilităţi la care esteimplicatădeficienţacorpuluigalben, singurulautorizatpentrucorectareaacesteiaesteprogesteronul natural; - preparate cu administraretranscutană(transdermică). Suntutilizatepentruefectele locale ale progesteronului. Progestogelul - înafecţiunilemamarebenignepentrucombatereamai ales a mastodiniilor, sauProgestosolulcu aplicaţiecutanatălocală, pentrutratareaacneeiseboreice, câtşi a seboreeipieliipăroase a capuluişi a feţei; - înadministrarepecalevaginală (resorbţiavaginală a progesteronuluiestebună) esterecomandatîndeficienţelefuncţionale ale corpuluigalbensauînavortul habitual.

11. Indicaţiileterapeutice B. Pregnanii au efecteapropiate cu cele ale progesteronului natural. Ceimaimulţisuntlipsiţi de efectesecundare de tip androgenic (virilizante). Pregnaniisuntutilizaţipentruacţiunilelorluteomimetice, iaruniipentruefectulgestagen: - dydrogesteronul (Duphaston) estecelmaiasemănător cu progesteronul, cu efectemaireduseînsădecâtacesta. Este indicatîninsuficienţa de corpgalben, sindromul premenstrual saudismenoree. Înterapiasubstitutivă din menopauză se asociazăestrogenilor, pentru a le contrabalansaunele din efectelesecundare. Uniiîlutilizeazăîntratamentulavortului habitual; - derivaţii17-a-hidroxiprogesteronului = medroxiprogesteronacetat (Provera, Prodafem, Farlutal, Medroxiprogesteron). Suntutilizaţi sub formă de comprimateorale, iaruniişiinjectabili.m., înamenoreelesecundare, hemoragiilefuncţionale, endometrioză. Medroxiprogesteronulacetatposedă, în plus, activităţiandrogeniceşiantigonadotropice. Preparateleinjectabile (Depo-Povera) se utilizeazăîncancereleendometrialeşimamare; C. 19-Norpregnaniiprezintăproprietăţiluteomimetice, inclusiv de suprimare a pic-uluipreovulator al gonadotropinelor. Suntuşorantiestrogeni, determinând o atrofie a endometrului. Pot fiutilizaţi din aceste motive încontracepţieşiîntratamentulunora din hemoragiilefuncţionale. D. Derivaţii 19-nortestosteronului se prescriuîn : - tratamentulsubstitutiv din insuficienţelefuncţionale ale corpuluigalben; - completareaunuitratamentestrogenic substitutiv la: adolescente cu impuberism, dupăcastrareachirurgicalăsaupentrucorectareaunorefectenedorite ale menopauzeinaturale(osteoporoză, tulburăritroficevulvovaginale, tulburărineurovegetative). Efectuldorit se obţine, de fapt, prinadministrareaestrogenului. Progestativulare rolul, încircumstanţeleutilizăriiestrogenilorpentruperioademailungi de timp, săcontracarezestimularea de cătreestrogeni a mucoasei uterine şi a ţesutuluimamar; - hemoragii uterine funcţionale; - endometrioză; - contracepţie. La femeicărora le sunt contraindicate estroprogestativele se utilizeazăprogestativelemicrodozate.Numeroşiderivaţiai19-nortestosteronului intrăînalcătuireacontraceptivelorestroprogesteronice.

12. Printreefectelesecundare ale tratamentului cu progestative derivate ale 19-nortestosteronului se numără: - efectulhiperglicemiant. Hiperglicemianu apareînsăîn mod normal, efectulprogestativuluifiindcompensatprintr-o producţiecrescută de insulină. Efectulpoatefi important înasocierile cu estrogenii (care la rândullorsunt slab hiperglicemianţi); - diminuareaHDL-colesterolului, creşterea LDL-colesteroluluişi a trigliceridelor. Efectulasupra HDL-colesteroluluieste opus celuipe care îlprezintăestrogenii. Înpreparateleestroprogestativeutilizate la femeileînmenopauză, 19-nortestosteronii anuleazăefectulbenefic al estrogenilorasupralipoproteinelorplasmatice; - creştereacifrelortensionale.

13. Incidenteşiaccidente Mai frecventîntâlnitesunt: - icterelemedicamentoasesilitiazabiliarăestemaifrecventă la femeilesupuseterapiei cu progestative; - suprimareahemoragiei de privaţie (amenoreedeci), cândsuntutilizatepeaproapeîntregparcursulciclurilormenstrualesau nonstop. Alteoriantreneazămetroragiiintermenstruale, celmaiadesearedusecantitativ (spotting), deranjanteînsăprinpersistenţalor. (Ambele au la origineatrofiaendometrului.); - accidente acute vascularearterialeşitromboflebite. Patogeniaaccidentelorarteriale nu estecunoscută. Înproducerealorsunt implicate: naturaprogestativului (aparmaifrecventîncazul 19-nortestosteronilor), doza (mai ales încazuladministrăriipreparatelormacrodozate cu efect de lungădurată), existenţaunorfactori de risc. Aceştia din urmăreprezintă de faptcontraindicaţii ale utilizăriiprogestativelor: tromboflebite, trombembolii, accidentevascularecerebrale, trombozeretinieneînantecedentelefemeii; - alteefectesecundare pot fiîntâlnitemai ales întratamenteleîndelungate: nervozitate, stăridepresive; acnee, seboree, hipertricoză; retenţiehidrosodată, efecteanabolizante.

14. Contraindicaţiileprogestativelor Înprincipal suntreprezentate de: - antecedentevasculare (amintite); - afecţiunihepatice; - canceresauleziunisuspecte de a fimaligne ale sânilorşisfereigenitale; - hemoragiivaginale a căroretiologienu a fostîncăprecizată; - ameninţarea de avort (cu excepţiaprogesteronului); - ca test diagnostic al sarcinii (la femeiamenoreice care dorescsămenţină o eventualăsarcină).

15. ALTE PREPARATE HORMONALE UTILIZATE ÎN TERAPEUTICA GINECOLOGICA • Inductoriiovulaţiei

16. Citratul de clomifen(Clomid, Clostilbegyt) • Este un derivat al stilbestrolului(estrogende sinteză). • Prezintăproprietăţiantiestrogenice. • Acţiuneasa de inhibiţiecompetitivă a estrogenilor, prindispariţia feed-back-uluinegativ la nivelhipotalamo-hipofizar, antreneazăsecreţia de gonadotrofine. La nivel ovarian esterestabilităcreştereafolicularănormalăşiovulaţia. • Întratamentulsterilităţiiprinanovulaţiesaudisovulaţie, Clomidul se administreazăîndoză de 50 mg (1 tb./zi, din ziua a 5-a a ciclului menstrual, cincizilesuccesiv = înzilele 5-9). Dacănu survinesarcina, tratamentul se continuă 3 cicluri consecutive. La nevoie, dozapoatefimărită la 2 tb./zi. Peparcursuladministrăriistimulatorului de ovulaţie, femeiavafiurmărită clinic şi biologic (dozareaestradiolului). Efectele de hiperstimulareovarianăsunt rare. Rata sarcinilorgemelarecreştedupăutilizareaclomifenului.

17. Gonadotrofinelenaturale a. Gonadotrofinele cu efecte tip FSHsuntextrase din urina de femeieaflată la menopauză. Suntcomercializatesub formă de: - preparateconţinând FSH purificat; - un amestec de FSH şiLH; Se administreazăpeparcursulprimeijumătăţi a ciclului menstrual, pentru a restabilicreştereafoliculară, urmatesau nu de injectarea a 5 000 u.i. Pregnyl (HCG) x 2-5 zile. Este posibilăhiperstimulareaovariană, utilizarea de gonadotrofinenaturaleîntratamentulsterilităţiianovulatorii, presupunând un control strict clinic şiparaclinic. Sarcinilegemelaresuntfrecvente. Hiperstimulareapoatefi de diverse grade: - apariţia de chisturiluteinice (funcţionale) ovarienebilaterale; - uneoriascităsau abdomen acut, prinrupturachisturilor de hiperstimulare; - sindrom de deshidratareextracelulară. Supraveghereaconstăînexamenul clinic general şiurmărireacreşteriiîndimensiuni a ovarelor, printuşeul vaginal. Supraveghereaecograficăpresupuneapreciereanumăruluişi a dimensiunilorchisturilor de hiperstimulare, iarsupraveghereabiologică, dozareaestradiolului plasmatic. b. Gonadotrofinele de tip LH.Gonadotrofinacorială (HCG) posedăefecteasemănătoarecelorinduse de către LH. Este comercializată sub denumirile de Pregnyl (fiole a 100, 500, 1500, 5 000 u.i.) sauPrimogonyl (250, 1 000, 5 000 u.i.). Indicaţiileprincipale la femeiesuntreprezentate de: hipogonadismulhipogonadotrop (insuficientadezvoltarea caracterelorsexuale de cauzăhipofizară), amenoree, metroragii juvenile şimetroragiifuncţionaleîn general, sterilitateanovulatorie. Însterilităţile de cauzăanovulatorie se utilizează de obiceiîncontinuareagonadotrofinelormenopauzice, dupăce a fostrestabilităcreştereafolicularănormală (a se vedeamaisus).

18. AnalogiiGnRH

19. Structuralorchimicăderivă din cea a Gn-RH. Acţionează direct asupracelulelorgonadotropehipofizare, blocându-le din punct de vederefuncţional. a. AgoniştiiGn-RH.Administraţi de manierăcontinuă (nepulsatilă), prinacţiunealorasuprareceptorilorGn-RH aicelulelorgonadotropehipofizare, antrenează un efectbifazic: - o primăfază de stimulareimportantăa secreţieigonadotrope (efect ”flare-up“), urmată de o a douafază, - de desensibilizare a receptorilor, care se caracterizeazăprindiminuareafoartemarcată a secreţiei de FSH şi LH. Îndecurs de 3-4 săptămâni de la instituireatratamentului cu agoniştiiGn-RH, nivelurileestradioluluisanguinscad sub celeîntâlniteînclimacteriu. Acţiuneaestereversibilă, agoniştiiGn-RH realizândprinurmare o castrare ”chimică“ temporară (doaratâttimpcâtsuntadministraţi). b. AntagoniştiiGn-RHblocheazăacţiuneaGn-RH la nivelulreceptorilorhipofizari. Secreţia de gonadotrofineesteinhibată ”d’emblée“, fără a maiexista o fazăiniţialătranzitorie de hiperstimulare. Înprezent se utilizeazădoarangoniştiaiGn-RH (antagoniştiiantreneazăreacţiiimportante de tip alergic, prinliberaremasivă de histamină). Suntposibilemaimultecăi de administrare a analogilorGn-RH: - subcutanată (Busereline 0,1 mg, Decapeptyl 0,1 mg); - intramuscular = forme retard care asigură o eficacitateeşalonatăpe un interval de 28 de zile (Decapeptyl 3,75 mg, Enanthone3,75 mg); - intranazal (spray nazal). De exempluBusereline 0,1 mg, înadministrărirepetate de maimulteoripeparcursulzilei. IniţialanalogiiGn-RH au fostintroduşiîntratamentulcancerelor de prostatăşiînpubertăţileprecoce. Mai recent suntutilizaţiîntratamentulsterilităţiianovulatoriişipentrustimulareaovarelor, încadrul FIV (fertilizării in vitro). Suntpropuşipentrutratamentulendometriozelor, ovarelorpolichistice, fibromioamelor uterine. Printreutilizărilelorpotenţialesunt de semnalat: cancerelemamare, cancereleovarieneşicontracepţia. Înpubertateaprecoce, analogiiGn-RH frâneazădezvoltareacaracterelorsexualesecundareşiînchidereaprecoce a cartilajelor de creştere. Înfibromatozauterină, dacătumorilesunt de dimensiunimodeste (diametrul sub 4 cm) şi se complică cu menoragii, analogiiGn-RH pot fiutilizaţipentrustopareasângerărilor, dar nu maimult de 6 luni.

20. Antihormonii

21. a) Antiestrogenii • Tamoxifenul(Tamoneprim, Nolvadex) este un antiestrogennesteroidian, derivat al stilbestrolului. Acţioneazăcompetitiv cu estradiolul, blocândreceptoriiacestuia. În mod particular esteutilizatîntratamentulcanceruluimamar, darmaipoatefiutilizatîntratamentulinfertilităţiianovulatorii. • Orimeten (Aminoglutetimid)este un inhibitor al sintezeisterolice, blocândîn particular aromatizarea. Se utilizeazăînformeleavansate ale canceruluimamar.

22. b) Antiprogesteronii • Mifepristone(Mifegyne, RU-486) este un antagonist steroidian al progesteronului. Doza de 600 mg RU-486, administratăînprimele 6 săptămâni de sarcină per os, produce blocareareceptorilorprogesteronului, soldată cu avortulcomplet, în 85-90% din cazuri.

23. c) Antiandrogenii Ciproteronacetat (Androcur)este un progestativ de sinteză, derivat al 17-hidroxiprogesteronului. Acţiuneasa se realizeazăprindouămecanisme: - împiedicălegareadihidrotestosteronuluide receptoriispecificiaifoliculilorpiloşi; - acţiuneantigonadotropăcentrală. Ca o consecinţă a acesteiacţiuni, diminueazăproducţiaovariană de precursoriandrogenici. Ciproteronacetatul ca atare (preparatulAndrocur) esterezervataproapeexclusivtratăriicancerelor de prostată. Înginecologieesteutilizat un estroprogestativ care conţineciproteron- Diane. Diane - 35 conţineetinilestradiol 0,035 mg şiciproteronacetat 2 mg. Este un produscontraceptivşiantiandrogenic. Se utilizeazăînprezenţaunorsimptome ale virilizării: acneeasociată cu seboree, darşiînformelepapulo-pustuloaseşinodulare. Vindecareanecesită 3-4 luni de administrare. Diane-35 maipoatefiutilizatăînformeleuşoare de hirsutism. Schema terapeuticăesteceautilizatăîncontracepţie. Alţiantiandrogeni: flutamide (Flucinom, Eulexine) şinilutamide (Anandron) suntrezervaţipânăînprezentdoarcancerelor de prostată.

24. d) Antigonadotropii • Danazolul(Danatrol, Danol) este un steroid androgen de sinteză care exercită un puternicretrocontrolnegativasuprasecreţiei de gonadotro-fine hipofizare. Deprimăînconsecinţăsteroidogenezaovariană, cu efectbeneficînendometrioză. Pelângăatrofiaendometruluimaiprezintă o acţiuneandrogenicămoderatăşi un oarecareefectanabolizant. • Înendometrioză se administrează 400 mg/zifracţionat, timp de 6 luni, sauîn cure mailungi, dupănecesităţi. Dozazilnicăpoatefiredusăsaucrescută la nevoie. • Alteindicaţiisuntreprezentate de: uneleforme de infertilitate, hemoragiifuncţionale, pubertateprecoce, boalafibrochisticămamară. • Printrereacţiilesecundaresunt de semnalat: semne de virilizare (acnee, hirsutism, reducereavolumuluisânilor, hipertrofiaclitorisului), bufeuri, retenţiehidrosalină, foarterarictercolestatic. • Danazolulmaiesteutilizatîncontracepţiapostcoitală. • AnalogiiGnRH, altăcategorie de inhibitoriaigonadotrofinelor, au fostprezentaţimaisus.

25. e) Inhibitoriisecreţieiprolactinei Inhibitoriisecreţieiprolactinei, pelângăreaducerea la normal a niveluriloracesteia, restabilescşiproducţianormală de hormonigonadotropi, iar, prinaceasta, ovulaţia. Se utilizează un alcaloidderivat de secarăcornută = bromocriptina (Parlodel, Secocryptin) sauLisuride (Dopergin). Ambelepreparatesuntagoniştiputerniciaidopaminei: stimuleazăreceptoriidopaminergicişiinhibăsecreţia de prolactină. Printreindicaţiileinhibitorilorprolactinei se numără: - hiperprolactinemia - inhibarealactaţiei; - atenuarea ”furieilaptelui“; - mastozafibrochistică; - sindromulpremenstrual; - infertilitatea. Bromocriptinamaiesteutilizatăîntratamentulprolactinoamelorşi al acromegaliei. O serie de efectesecundaresunt, în general, înregistrate la începereatratamentului: uşoaregreţuri, uneorivomă, ameţeli, astenie. Pentrucombatereagreţurilorpoatefiasociatocazional un antiemetic. Întratamentele cu doze marisau/şiprelungite pot săaparăconstipaţia, uneoristăriconfuzionale, chiaragitaţiepsihomotoriesauhalucinaţii.